Comparaison NL / FR

Artikel 1. <KB 1999-06-23/41, art. 1, 024; Inwerkingtreding : 03-09-1999> § 1. Geen enkel geneesmiddel mag in de handel worden gebracht zonder, naargelang het geval :
  1) kennisgeving aan de Minister die de Volksgezondheid onder zijn bevoegdheid heeft, hierna de Minister genoemd, van de vergunning voor het in de handel brengen bedoeld in artikel 3 van de Verordening (EG) Nr. 2309/93 van de Raad van 22 juli 1993 tot vaststelling van communautaire procedures voor het verlenen van vergunningen voor en het toezicht op geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik en tot oprichting van een Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling en van het beoordelingsrapport bedoeld in de artikelen 9, § 2 en 31, § 2 van hogervermelde Verordening.
  2) een voorafgaandelijke registratie verleend door de Minister. Deze laatste neemt zijn beslissing :
  - hetzij na advies van de Geneesmiddelencommissie, ingesteld bij het Ministerie van Sociale Zaken, Volksgezondheid en Leefmilieu en desgevallend rekening houdend met de beslissing genomen door de Commissie van de Europese Gemeenschappen overeenkomstig artikel 14 van de richtlijn 75/319/EEG van de Raad van 20 mei 1975 betreffende de aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen inzake farmaceutische specialiteiten of artikel 22 van de richtlijn 81/851/EEG van de Raad van 28 september 1981 betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen der Lid-Staten inzake geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.
  - hetzij na advies van de Commissie voor homeopathische geneesmiddelen, ingesteld bij het Ministerie van Sociale Zaken, Volksgezondheid en Leefmilieu.
  De registratieaanvraag wordt aan de Minister gericht door de persoon die verantwoordelijk is voor het in de handel brengen van het geneesmiddel. Deze moet in een Lid-Staat van de Europese Gemeenschap gevestigd zijn.
  Zijn in elk geval onderworpen aan de bepalingen van dit besluit :
  - de immunologische geneesmiddelen bestaande uit vaccins, toxinen, serums of allergenen,
  - de niet-ingekapselde radiofarmaceutica alsook de generators, kits en uitgangsstoffen,
  - de homeopathische geneesmiddelen,
  - de uit menselijk bloed of plasma door openbare of privé-instellingen op industriële wijze bereide geneesmiddelen, met uitzondering van volledig bloed, plasma en bloedcellen.
  § 2. Worden niet onderworpen aan de bepalingen van dit besluit :
  1°) de magistrale formules d.w.z. ieder geneesmiddel voor menselijk gebruik in een apotheek bereid volgens een recept voor een bepaalde patiënt;
  2°) de officinale formules d.w.z. ieder geneesmiddel voor menselijk gebruik in een apotheek, overeenkomstig de aanwijzingen van een farmacopee, bereid en voor direkte verstrekking aan de patiënten van deze apotheek bestemd;
  3°) de radiofarmaceutica voor menselijk gebruik bereid op het ogenblik van gebruik door een persoon gemachtigd deze geneesmiddelen in een verzorgingsinstelling te gebruiken. Het gaat uitsluitend om radiofarmaceutica, bereid op basis van geregistreerde generatoren, kits of uitgangsstoffen, in overeenstemming met de voorschriften van de fabrikant;
  4°) (de geneesmiddelen bestemd voor menselijk en diergeneeskundig gebruik bestemd voor proeven in het kader van onderzoek en ontwikkeling;) <KB 2002-06-19/37, art. 1, 028; Inwerkingtreding : 19-07-2002>
  5°) de geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik door de apotheker ex tempore in zijn officina bereid in uitvoering van een diergeneeskundig voorschrift en bestemd voor één dier of voor een klein aantal dieren van een bepaald bedrijf, indien de voorwaarden die door Ons bepaald zijn inzake het voorschrijven van magistrale bereidingen voor diergeneeskundig gebruik vervuld zijn;
  6°) de geïnactiveerde immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, die zijn vervaardigd met behulp van pathogene organismen afkomstig van een dier of van dieren van eenzelfde veehouderij en die worden gebruikt om dat dier of die veehouderij te behandelen op dezelfde plaats;
  7°) de tussenproducten die bestemd zijn voor latere verwerking door een fabrikant met vergunning;
  8°) de homeopathische geneesmiddelen alsook de allergenen die bereid worden door een persoon, in het bezit van een vergunning om homeopathische geneesmiddelen of allergenen met dezelfde farmaceutische vorm te vervaardigen, verleend op basis van artikel 2 van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen, op voorwaarde dat de bereiding door een officina-apotheker wordt gevraagd om een medisch voorschrift in zijn bezit en bestemd voor één zieke of één dier, door de voorschrijver behandeld, uit te voeren;
  9°) de mengsels van gassen voor medicinaal gebruik met wisselende samenstelling en bestemd voor het testen van de longfunctie, die bereid worden door een persoon, in het bezit van een vergunning om geneesmiddelen met dezelfde farmaceutische vorm te vervaardigen, verleend op basis van artikel 2 van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen, op voorwaarde dat de bereiding door een officina-apotheker wordt gevraagd om een voorschrift in zijn bezit uit te voeren en bestemd is voor gebruik door zijn eigen patiënten onder zijn rechtstreekse en persoonlijke verantwoordelijkheid.
  (10°) de geneesmiddelen voor somatische celtherapie bereid in een weefselbank die erkend is op basis van het koninklijk besluit van 15 april 1988 betreffende de weefselbanken en het wegnemen, bewaren, bereiden, invoeren, vervoeren, distribueren en afleveren van weefsels en terhandgesteld overeenkomstig de voorwaarden bepaald in het koninklijk besluit van 15 april 1988; alsook de geneesmiddelen voor somatische celtherapie bereid in een weefselbank erkend op basis van het koninklijk besluit van 15 april 1988 die door de directeur van deze weefselbank of zijn afgevaardigde ter hand worden gesteld aan de directeur van een andere weefselbank erkend op basis van het koninklijk besluit van 15 april 1988 of zijn afgevaardigde overeenkomstig de voorwaarden bepaald in het koninklijk besluit van 15 april 1988.) <KB 2004-03-04/30, art. 1, 030; Inwerkingtreding : 10-03-2004>
  § 3. Voor de toepassing van dit besluit wordt verstaan onder :
  1°) farmaceutische specialiteit : elk van tevoren bereid geneesmiddel dat onder een speciale benaming en in een bijzondere verpakking in de handel wordt gebracht.
  De speciale benaming kan een fantasienaam zijn of de algemeen gebruikelijke benaming met vermelding van een merk of de naam van de fabrikant, of de wetenschappelijke benaming met vermelding van een merk of de naam van de fabrikant;
  2°) geprefabriceerd geneesmiddel : elk van tevoren bereid en in een farmaceutische vorm in de handel gebracht geneesmiddel, met uitzondering van de farmaceutische specialiteit;
  3°) farmaceutische vorm : elke vorm waaronder een geneesmiddel wordt toegediend of aangewend;
  4°) benaming van het geneesmiddel : de benaming, die een fantasienaam of een algemene of wetenschappelijke benaming kan zijn, vergezeld van een merk of van de naam van de fabrikant; bij gebruik van een fantasienaam mag geen verwarring ontstaan met de algemene benaming;
  5°) algemene benaming : de door de Wereldgezondheidsorganisatie aanbevolen algemene internationale benaming of, bij ontstentenis daarvan, de gangbare algemene benaming;
  6°) concentratie van het geneesmiddel : het gehalte aan werkzame bestanddelen, uitgedrukt in hoeveelheid per doserings-, volume- of gewichtseenheid, naar gelang van de presentatie;
  7°) buitenverpakking : de verpakking waarin de primaire verpakking wordt geplaatst;
  8°) primaire verpakking : het recipiënt of enige andere verpakkingsvorm die rechtstreeks met het geneesmiddel in aanraking komt;
  9°) etikettering : de vermeldingen op de buitenverpakking of de primaire verpakking;
  10°) Bureau : Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling bedoeld in hogervermelde Verordening (EG) Nr. 2309/93;
  11°) (voor de geneesmiddelen voor menselijk gebruik :
  a) " bijwerking " : een reactie op een geneesmiddel die schadelijk en onbedoeld is en die optreedt bij doses die normaal bij de mens voor de profylaxe, diagnose of behandeling van een ziekte of voor het herstel, de correctie of de wijziging van een fysiologische functie worden gebruikt;
  b) " ernstige bijwerking " : een bijwerking die tot de dood leidt, levensgevaar oplevert, opneming in een ziekenhuis of een verlenging van een verblijf in een ziekenhuis vereist, blijvende of significante invaliditeit of lichamelijke ongeschiktheid veroorzaakt of een aangeboren afwijking/misvorming is;
  c) " onverwachte bijwerking " : een bijwerking waarvan de aard, de ernst of het gevolg niet verenigbaar is met de samenvatting van de kenmerken van het product;
  12°) voor de geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik :
  a) " bijwerking " : een reactie die schadelijk en onbedoeld is en die optreedt bij doses die normaal bij dieren voor de profylaxe, diagnose of behandeling van een ziekte of voor de wijziging van een fysiologische functie worden gebruikt;
  b) " bijwerking bij de mens " : een reactie die schadelijk en onbedoeld is en die na de blootstelling aan een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik bij een mens optreedt;
  c) " ernstige bijwerking " : een bijwerking die tot de dood leidt, levensgevaar oplevert, een significante handicap of lichamelijke ongeschiktheid veroorzaakt, een aangeboren afwijking/misvorming is of tot blijvende of langdurige verschijnselen bij de behandelde dieren leidt;
  d) " onverwachte bijwerking " : een bijwerking waarvan de aard, de ernst of het gevolg niet verenigbaar is met de samenvatting van de kenmerken van het product;
  13°) voor de geneesmiddelen voor menselijk gebruik :
  a) " periodiek bijgewerkt veiligheidsverslag " : het periodieke verslag met de in artikel 28septies vermelde gegevens;
  b) " veiligheidsonderzoek na het in de handel brengen " : een farmaco-epidemiologisch onderzoek of een klinische proef die overeenkomstig de voorwaarden van de vergunning voor het in de handel brengen wordt uitgevoerd teneinde een gevaar voor de veiligheid in verband met een toegelaten geneesmiddel te specificeren of te kwantificeren;
  c) " misbruik van geneesmiddelen " : een aanhoudend of incidenteel opzettelijk overmatig gebruik van geneesmiddelen dat gepaard gaat met schadelijke lichamelijke of psychische effecten;
  14°) voor de geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik :
  a) " periodiek bijgewerkt veiligheidsverslag " : het periodieke verslag met de in artikel 28septies vermelde gegevens;
  b) " veiligheidsonderzoek na het in de handel brengen " : een farmaco-epidemiologisch onderzoek of een klinische proef die overeenkomstig de voorwaarden van de vergunning voor het in de handel brengen wordt uitgevoerd teneinde een gevaar voor de veiligheid in verband met een toegelaten geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik te specificeren of te onderzoeken;
  c) " gebruik buiten SKP " : het gebruik van een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik dat niet in overeenstemming met de samenvatting van de kenmerken van het product (SKP) is, met inbegrip van een verkeerd gebruik of ernstig misbruik van het geneesmiddel.) <KB 2002-03-12/33, art. 1, 027; Inwerkingtreding : 24-03-2002>
  (15°) bijsluiter : de informatieve bijsluiter voor de gebruiker die bij het geneesmiddel gevoegd wordt.) <KB 2002-03-12/33, art. 1, 027; Inwerkingtreding : 24-03-2002>
  (16° weesgeneesmiddel : een geneesmiddel dat overeenkomstig de voorwaarden en de procedure bepaald in de artikelen 3 en 5 van de Verordening (EG) nr. 141/2000 van het Europees Parlement en de Raad van 16 december 1999 inzake weesgeneesmiddelen en in artikel 2 van de Verordening (EG) nr. 847/2000 van de Commissie van 27 april 2000 tot vaststelling van de uitvoeringsbepalingen inzake de criteria voor de aanwijzing van een geneesmiddel als weesgeneesmiddel en de definities van de begrippen " gelijkwaardig geneesmiddel " en " klinische superioriteit " als zodanig aangewezen wordt.) <KB 2002-06-19/37, art. 1, 028; Inwerkingtreding : 19-07-2002>
  (17°) " wijziging van de voorwaarden van een vergunning voor het in de handel brengen " :
  a) voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik : een wijziging in de inhoud van de in de artikelen 2 en, indien van toepassing, 27, 28 of 28quinquies bedoelde documenten;
  b) voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik : een wijziging in de inhoud van de in de artikelen 2 en, indien van toepassing, 27, 28 of 28quinquies bedoelde documenten;
  18°) " kleine wijziging " van type IA of type IB :
  een in bijlage I van Verordening (EG) Nr. 1084/2003 van de Commissie van 3 juni 2003 betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van een door een bevoegde instantie van een lid-Staat verleende vergunning voor het in de handel brengen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik opgenomen wijziging die aan de daarin vermelde voorwaarden voldoet;
  19°) " ingrijpende wijziging " van type II : een wijziging die niet als een kleine wijziging of als een uitbreiding van de vergunning voor het in de handel brengen, bedoeld in bijlage II van bovenvermelde Verordening (EG) Nr. 1084/2003 van de Commissie van 3 juni 2003 kan beschouwd worden;
  20°) " dringende beperkende veiligheidsmaatregel " :
  elke voorlopige wijziging in de productinformatie betreffende met name één of meer van de volgende punten in de samenvatting van de productkenmerken : de indicaties, de dosering, de contra-indicaties, de waarschuwingen, de soorten waarvoor het geneesmiddel bestemd is, en de wachttijden na toediening, naar aanleiding van nieuwe voor een veilig gebruik van het geneesmiddel relevante informatie.) <KB 2005-02-02/33, art. 1, 031; Inwerkingtreding : 27-02-2005>

Art.2. <KB 1992-12-31/39, art. 2, 018; Inwerkingtreding : 27-01-1993; evenwel zullen de houders van registraties die vóór 1 januari 1994 zijn toegekend aan de Minister voor de betrokken geneesmiddelen ontwerpen van etikettering en bijsluiters moeten voorleggen die in overeenstemming zijn met de bepalingen voorzien in de artikelen 2bis, 2ter, 2quater, 2quinquies, 2sexies en 2septies en dit ten laatste op het ogenblik van de vijfjaarlijkse hernieuwing van de registraties; KB 1992-12-31/39, art. 26, 018; Inwerkingtreding : 27-01-1993> De registratieaanvraag bevat de door de Algemene Farmaceutische Inspectie opgestelde formulieren, evenals de hiernavolgende gegevens en bescheiden :
  1° naam of handelsnaam en adres of maatschappelijke zetel van de verantwoordelijke voor het in de handel brengen en van de betrokken fabrikant(en), indien dit niet één en dezelfde persoon is, alsmede de vermelding van de fabricagestadia waarin zij tussenkomen en van de plaats van de verrichtingen. (Voor de in België gevestigde personen wordt het vergunningsnummer meegedeeld alsook een attest dat waarborgt dat de fabricage van het betrokken geneesmiddel kan gebeuren conform met de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen, bedoeld in bijlage 2 van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen; indien de in de productie ingeschakelde persoon/personen in het buitenland gevestigd is/zijn, wordt het certificaat bedoeld in punt 9°, 2 gevoegd;) <KB 2002-06-19/37, art. 2, 028; Inwerkingtreding : 19-07-2002>
  2° benaming van het geneesmiddel;
  3° volledige kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling, met vermelding van de werkzame bestanddelen, in algemeen gebruikelijke termen, en niet in chemische brutoformules en, indien deze benaming bestaat, onder de algemene internationale benaming die door de Wereldgezondheidsorganisatie is aanbevolen;
  4° beschrijving van de bereidingswijze;
  5° therapeutische indicaties, contra-indicaties en nevenwerkingen;
  6°
  1. dosering; wanneer het een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik betreft, de dosering voorgesteld voor de verschillende diersoorten waarvoor het geneesmiddel bestemd is;
  2. farmaceutische vorm;
  3. toedieningswijze en toedieningsweg;
  4. vermoedelijke houdbaarheidstermijn;
  (5. indien van toepassing, redenen voor voorzorgs- en veiligheidsmaatregelen die bij de opslag van het produkt, de toediening van het produkt en de verwijdering van afvalprodukten moeten worden genomen, alsmede een aanduiding omtrent mogelijke risico's die het Produkt voor het milieu, de gezondheid van mens en dier en de planten kan inhouden.) <KB 1996-02-01/39, art. 2, 019; Inwerkingtreding : 28-03-1996>
  7° beschrijving van de door de fabrikant toegepaste controlemethodes (kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de bestanddelen en van het eindprodukt, bijzondere proeven, bijvoorbeeld steriliteitsproeven, opsporen van koortsverwekkende substanties, onderzoek op zware metalen, houdbaarheidsproeven, biologische en toxicologische proeven, controles op de tussenprodukten van de fabricage);
  8° resultaten van de proeven :
  - van fysich-chemische, biologische of microbiologische aard;
  - van farmacologische en toxicologische aard;
  - van klinische aard.
  Omverminderd de wetgeving inzake de bescherming van de industriële en commerciële eigendom :
  a) is de aanvrager niet gehouden de resultaten van de farmacologische en toxicologische proeven noch die van klinische proeven te verschaffen, wanneer hij kan aantonen :
  - hetzij dat het geneesmiddel in wezen gelijkwaardig is aan een in België geregistreerd geneesmiddel en dat diegene die voor het in de handel brengen van het oorspronkelijk geneesmiddel verantwoordelijk is, erin heeft toegestemd dat, met het oog op het onderzoek van de betrokken aanvraag, naar de farmacologische, toxicologische en klinische documentatie kan worden verwezen die zich in het dossier van het oorspronkelijk geneesmiddel bevindt;
  - hetzij, door gedetailleerde verwijzing naar de gepubliceerde wetenschappelijke literatuur, verstrekt overeenkomstig dit artikel, dat het bestanddeel of de bestanddelen van het geneesmiddel reeds lang in de medische praktijk wordt of worden gebruikt en een erkende werkzaamheid alsmede een aanvaardbaar veiligheidsniveau biedt of bieden;
  - hetzij dat het geneesmiddel in wezen gelijkwaardig is aan een geneesmiddel dat al minstens tien jaar volgens de geldende communautaire bepalingen in de Gemeenschap is toegelaten en in België in de handel wordt gebracht.
  In de gevallen waarin het geneesmiddel bestemd is voor een ander therapeutisch gebruik of dient te worden toegediend langs andere wegen, dan wel in andere dosis dan de andere in de handel zijnde geneesmiddelen, dienen de resultaten van geëigende farmacologische, toxicologische en/of klinische proeven te worden verschaft.
  b) Met betrekking tot een nieuw geneesmiddel met bekende doch niet eerder met therapeutisch oogmerk samengevoegde bestanddelen, dienen de resultaten van farmacologische, toxicologische en klinische proeven met betrekking tot de samenvoeging te worden overgelegd, zonder dat het evenwel noodzakelijk is de documentatie betreffende ieder afzonderlijk bestanddeel te verschaffen.
  Voor de toepassing van dit artikel, wordt een geneesmiddel beschouwd als zijnde in wezen gelijkwaardig aan het oorspronkelijk geneesmiddel wanneer het dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan actieve bestanddelen heeft, de farmaceutische vorm dezelfde is en, indien noodzakelijk, de bio-equivalentie met dit eerste produkt werd aangetoond door geëigende studies naar de biologische beschikbaarheid.
  Met beschouwt als generisch geneesmiddel een geneesmiddel voor menselijk gebruik geregistreerd overeenkomstig de bepalingen van punt a), derde streepje waarvoor geen gewag gemaakt wordt van therapeutische verbeteringen aangetoond ten opzichte van het oorspronkelijk geneesmiddel.
  (De vier laatste leden opgeschrapt) <KB 2002-06-19/37, art. 2, 028; Inwerkingtreding : 19-07-2002>
  9° (1. een afschrift van elke in een andere Lid-Staat of in een derde land verkregen vergunning om het geneesmiddel in de handel te brengen, alsmede een lijst van de Lid-Staten waar een ingediende aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen in behandeling is;
  2. wanneer de in de produktie ingeschakelde fabrikant(en) in het buitenland gevestigd is/zijn, een attest van de nationaal bevoegde autoriteit dat vaststelt dat ze een vergunning hebben bekomen voor de fabricage van geneesmiddelen en dat waarborgt dat de fabricage van het betrokken geneesmiddel kan gebeuren conform de in het gemeenschapsrecht neergelegde beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen of, desgevallend, conform de door de Wereldgezondheidsorganisatie aanbevolen goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen.
  Het certificaat zal opgesteld worden overeenkomstig de geldende administratieve voorschriften van de Wereldgezondheidsorganisatie;
  3. desgevallend, de lijst van de landen waar een soortgelijke vergunningsaanvraag voor het in de handel brengen verworpen werd en uitleg betreffende de redenen waarom een Lid-Staat of een derde land de toekenning van de vergunning van bedoeld geneesmiddel heeft geweigerd.
  Deze gegevens dienen geregeld te worden bijgewerkt.) <KB 1996-02-01/39, art. 2, 019; Inwerkingtreding : 28-03-1996>
  10° indien de aanvrager noch fabrikant noch invoerder is, de modaliteiten van overeenkomst waardoor hij verbonden is met de fabrikant of de invoerder, wat betreft de waarborgen van conformiteit van het geneesmiddel met de gegevens voorkomend in het registratiedossier;
  11° de berbintenis het geneesmiddel uit de handel te trekken in geval van toepassing van de artikelen 12, §2, of 22;
  12° wanneer het geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik betreft :
  1. de opgave van de wachttijd die moet verstrijken tussen de laatste toediening van het geneesmiddel aan het dier onder de normale gebruiksvoorwaarden en de verkrijging van levensmiddelen die van dat dier afkomstig zijn om te waarborgen dat die levensmiddelen geen residuen in grotere hoeveelheden dan de vastgestelde maxima bevatten. Indien nodig stelt de aanvrager een tolerantieniveau voor residuen voor die zonder risico voor de consument in levensmiddelen toelaatbaar zijn en rechtvaardigt hij die tolerantie; hij stelt eveneens routine-analysemethoden voor die kunnen worden gebruikt om residuen op te sporen.
  In het geval dat de geneesmiddelen nieuwe werkzame bestanddelen bevatten die niet vermeld zijn in de bijlagen I, II of III van verordening (EEG) nr. 2377/90 van de Raad moet er een afschrift van de dokumenten, overeenkomstig bijlage V van deze verordening bij de Commissie van de Europese Gemeenschappen ingediend, worden bijgevoegd;
  2. (opgeheven) <KB 1996-02-01/39, art. 2, 019; Inwerkingtreding : 28-03-1996>
  13° 1. (opgeheven) <KB 1999-11-16/31, art. 1, 025; Inwerkingtreding : 02-12-1999>
  2. (a) een ontwerp van etikettering van de primaire verpakking en van de buitenverpakking,) <KB 2002-03-12/33, art. 2, 027; Inwerkingtreding : 24-03-2002>
  b) (een samenvatting van de kenmerken van het product overeenkomstig, hetzij artikel 2quater voor de geneesmiddelen voor menselijk gebruik, hetzij artikel 2quinquies voor de geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik en de bijsluiter overeenkomstig, hetzij artikel 2sexies voor de geneesmiddelen voor menselijk gebruik, hetzij artikel 2septies voor de geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik. Indien het geneesmiddel het voorwerp heeft uitgemaakt van een vergunning voor het in de handel brengen in een andere Lidstaat, een afschrift van de samenvatting van de kenmerken van het product en van de bijsluiter goedgekeurd door de bevoegde overheden van deze Lidstaat. De gegevens vermeld in deze documenten dienen geregeld te worden bijgewerkt;) <KB 2002-03-12/33, art. 2, 027; Inwerkingtreding : 24-03-2002>
  3. bovendien, voor de geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, de benodigde hoeveelheden substanties voor het controleren van de analytische opsporingsmethoden voorgesteld door de aanvrager overeenkomstig punt 12°, 1.
  (Lid opgeheven.) <KB 1999-11-16/31, art. 1, 025; Inwerkingtreding : 02-12-1999>
  De in de punten 7°, 8° en 12°, 1. van dit artikel bepaalde inlichtingen dienen te zijn vergezeld van de verslagen, opgesteld door deskundigen die de vereiste technische capaciteiten of beroepskwalificaties bezitten.
  Deze verslagen maken de synthese uit van het dossier onder de hiernavolgende aspecten :
  a) farmaceutisch en analytisch;
  b) toxicologisch en farmacologisch;
  c) klinisch.
  Ze dienen te worden gedagtekend en ondertekend door de deskundigen met duidelijke vermelding van de namen, diploma's, vorming en beroepsaktiviteiten van de ondertekenaars evenals van hun eventuele beroepsbindingen met de aanvrager (bondig curriculum vitae).
  Naargelang hun kwalificaties hebben de deskundigen tot taak :
  a) de werkzaamheden te verrichten waarvoor zij wetenschappelijke vorming bezitten (analyse, farmacologie en soortgelijke proefondervindelijke wetenschappen, klinisch onderzoek) en de verkregen resultaten (kwalitatief en kwantitatief) objectief te beschrijven;
  b) hun bevindingen betreffende de toepassing van de normen en voorschriften inzake proeven op geneesmiddelen voor menselijk of diergeneeskundig gebruik te beschrijven en met name te verklaren :
  - wat de analist betreft, of het produkt overeenkomt met de opgegeven samenstelling en daarbij de controlemethoden welke door de fabrikant zullen worden toegepast, te rechtvaardigen,
  - wat de farmacoloog of de specialist met de passende wetenschappelijke bevoegdheid betreft, welke de toxiciteit van het produkt is en welke farmacologische eigenschappen werden geconstateerd.
  - wat de clinicus betreft, of hij naargelang het geval, bij de personen of de dieren die met het produkt werden behandeld de werking heeft kunnen waarnemen die beantwoordt aan de inlichtingen die artikel worden gegeven door de aanvrager, of het produkt goed wordt verdragen, welke dosering hij aanraadt en welke de eventuele contra-indicaties en bijwerkingen zijn;
  c) het gebruik dat wordt gemaakt van de bibliografische documentatie bedoeld in 8° van dit artikel te motiveren.
  (De gegevens en bescheiden bedoeld in dit artikel die bij de registratieaanvraag dienen te worden gevoegd, moeten gepresenteerd worden overeenkomstig bijlage I bij dit besluit.) <KB 2004-03-04/30, art. 2, 030; Inwerkingtreding : 10-03-2004>

Art. 2bis. <KB 1992-12-31/39, art. 3, 018; Inwerkingtreding : 27-01-1993; evenwel zullen de houders van registraties die vóór 1 januari 1994 zijn toegekend aan de Minister voor de betrokken geneesmiddelen ontwerpen van etikettering en bijsluiters moeten voorleggen die in overeenstemming zijn met de bepalingen voorzien in de artikelen 2bis, 2ter, 2quater, 2quinquies, 2sexies en 2septies en dit ten laatste op het ogenblik van de vijfjaarlijkse hernieuwing van de registraties; KB 1992-12-31/39, art. 26, 018; Inwerkingtreding : 27-01-1993> § 1. Op de buitenverpakking of, indien deze ontbreekt, op de primaire verpakking van elk geneesmiddel voor menselijk gebruik moeten de volgende gegevens worden vermeld :
  1° de benaming van het geneesmiddel, gevolgd door de algemene benaming wanneer het geneesmiddel slechts één werkzaam bestanddeel bevat en de benaming van het geneesmiddel een fantasienaam is; wanneer van een geneesmiddel verscheidene farmaceutische vormen en/of verscheidene concentraties bestaan, moet de farmaceutische vorm en/of de concentratie (in voorkomend geval : zuigelingen, kinderen, volwassenen) in de benaming van het geneesmiddel worden vermeld;
  2° de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame bestanddelen per doseringseenheid of, afhankelijk van de toedieningsvorm, voor een bepaald volume of gewicht, waarbij de algemene benamingen worden gebruikt;
  3° de farmaceutische vorm en de inhoud naar gewicht, volume of doseringseenheden;
  4° de lijst van de excipiëntia met een algemeen bekende werking of een algemeen bekend effect. Een lijst van deze excipiëntia wordt door de Minister bepaald. Wanneer het evenwel gaat om een injecteerbaar produkt, een topicum of oogwater, moeten alle bestanddelen vermeld worden;
  5° de toedieningswijze en, zo nodig, de toedieningsweg;
  6° een speciale waarschuwing dat het geneesmiddel buiten het bereik van kinderen dient te worden gehouden;
  7° een speciale waarschuwing, indien deze voor het betrokken geneesmiddel noodzakelijk is;
  8° de duidelijke aanduiding van de uiterste gebruiksdatum (maand/jaar);
  9° zo nodig, de bijzondere voorzorgsmaatregelen voor de bewaring;
  10° zo nodig, de bijzondere voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen van niet-gebruikte produkten of van die produkten afgeleide afvalstoffen;
  11° de naam en het adres van de registratiehouder;
  12° het registratienummer;
  13° het nummer van de fabrikagepartij;
  14° voor geneesmiddelen voor zelfmedicaffe, de gebruiksaanwijzing;
  15° het wettelijk regime voor de aflevering;
  16° een aanduiding van de identificatie en authenticiteit waarvan de vorm door de Minister kan worden bepaald.
  (17°) voor de homeopathische geneesmiddelen, de vermelding "homeopathisch geneesmiddel".) <KB 1999-06-23/41, art. 2, 024; Inwerkingtreding : 03-09-1999>
  De buitenverpakking kan ter verduidelijking van bepaalde in lid 1 genoemde gegevens tekens of pictogrammen bevatten, alsmede andere informatie die strookt met (de samenvatting van de kenmerken van het produkt) en die tot de gezondheidsvoorlichting bijdraagt, met uitzondering van alles wat een reclamewerking kan hebben. <KB 2002-03-12/33, art. 3, 027; Inwerkingtreding : 24-03-2002>
  § 2. 1° Op andere primaire verpakkingen dan de in 2° en 3° genoemde verpakkingen moeten de in § 1 voorgeschreven gegevens worden vermeld.
  2° Op primaire blisterverpakkingen die geplaatst zijn in een buitenverpakking welke aan de voorschriften van § 1 voldoet, moeten ten minste de volgende gegevens worden vermeld :
  - de benaming van het geneesmiddel, zoals voorgeschreven in § 1, 1°;
  - de naam van de registratiehouder;
  - de duidelijke aanduiding van de uiterste gebruiksdatum;
  - het nummer van de fabrikagepartij.
  3° Op de kleine primaire verpakkingen waarop het niet mogelijk is de in § 1 bedoelde gegevens aan te brengen, moeten ten minste de volgende vermeldingen voorkomen :
  - de benaming van het geneesmiddel en, zo nodig, de concentratie en de toedieningsweg;
  - de toedieningswijze;
  - de duidelijke aanduiding van de uiterste gebruiksdatum;
  - het nummer van de fabrikagepartij;
  - de inhoud, uitgedrukt in gewicht, volume of eenheden.
  § 3.
  1° De in §§ 1 en 2 genoemde gegevens moeten duidelijk leesbaar, goed te begrijpen en onuitwisbaar zijn.
  2° De in § 1 genoemde gegevens moeten worden gesteld in de drie nationale talen. Deze bepaling belet niet dat deze gegevens bovendien in andere talen worden gesteld, mits in alle talen dezelfde gegevens worden vermeld.

Art. 2ter. <KB 1992-12-31/39, art. 4, 018; Inwerkingtreding : 27-01-1993; evenwel zullen de houders van registraties die vóór 1 januari 1994 zijn toegekend aan de Minister voor de betrokken geneesmiddelen ontwerpen van etikettering en bijsluiters moeten voorleggen die in overeenstemming zijn met de bepalingen voorzien in de artikelen 2bis, 2ter, 2quater, 2quinquies, 2sexies en 2septies en dit ten laatste op het ogenblik van de vijfjaarlijkse hernieuwing van de registraties; KB 1992-12-31/39, art. 26, 018; Inwerkingtreding : 27-01-1993> § 1. Op de primaire verpakkingen waarin de geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik zich bevinden en op de buitenverpakkingen moeten in leesbaar schrift de volgende gegevens vermeld staan die conform de krachtens artikel 2 verstrekte gegevens en bescheiden zijn en door de Minister zijn goedgekeurd :
  1° de benaming van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik.
  Wordt voor een geneesmiddel dat slechts één werkzaam bestanddeel bevat, een fantasienaam gebruikt, dan dient deze duidelijk leesbaar vergezeld te gaan van de algemene internationale benaming aanbevolen door de Wereldgezondheidsorganisatie, wanneer deze benaming bestaat, of, bij gebreke daarvan, de algemeen gangbare benaming;
  2° de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame bestanddelen per gebruikseenheid of, naar gelang van de toedieningsvorm, voor een bepaald volume of een bepaald gewicht, waarbij de algemene internationale benaming aanbevolen door de Wereldgezondheidsorganisatie wordt gebruikt, wanneer deze bestaat of, bij gebreke daarvan, de algemeen gangbare benaming;
  3° het nummer van de fabrikagepartij;
  4° het registratienummer;
  5° de naam en het adres van de registratiehouder en eventueel van de fabrikant;
  6° de diersoorten waarvoor het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik is bestemd, de toedieningswijze en de toedieningsweg;
  7° de wachttijd, zelfs als die nihil is, voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die aan gebruiksdieren worden toegediend;
  8° de duidelijke aanduiding van de uiterste gebruiksdatum;
  9° zo nodig de bijzondere voorzorgen voor bewaring;
  10° zo nodig de speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen van niet gebruikte geneesmiddelen of van afvalprodukten;
  11° de voor de veiligheid of de bescherming van de gezondheid essentiële vermeldingen, met inbegrip van de bij het gebruik te nemen bijzondere voorzorgen en andere waarschuwingen resulterend uit de klinische en farmacologische proeven die het in de handel brengen voorafgaan of resulterend uit de bij het gebruik van het geneesmiddel opgedane ervaring en die door de Minister zouden zijn opgelegd;
  12° de vermelding "voor diergeneeskundig gebruik".
  (13°) voor de homeopathische geneesmiddelen, de vermelding "homeopathisch geneesmiddel";
  14°) het wettelijke regime voor de aflevering.) <KB 1999-06-23/41, art. 3, 024; Inwerkingtreding : 03-09-1999>
  De farmaceutische vorm en de inhoud naar gewicht, volume of gebruikseenhied, mogen ook alleen op de buitenverpakking worden aangegeven.
  § 2. Wanneer het ampullen betreft, dienen de in § 1 bedoelde gegevens op de buitenverpakking te worden vermeld. Op de primaire verpakkingen behoeven daarentegen slechts de volgende gegevens voor te komen :
  - de benaming van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik;
  - de hoeveelheid werkzame bestanddelen;
  - de toedieningsweg;
  - het nummer van de fabrikagepartij;
  - de duidelijke aanduiding van de uiterste gebruiksdatum;
  - de vermelding "voor diergeneeskundig gebruik".
  § 3. Bij kleine primaire verpakkingen, andere dan ampullen, die slechts één gebruiksdosis bevatten en waarop de in § 2 bedoelde gegevens niet kunnen worden vermeld, zijn de voorschriften van § 1 alleen van toepassing op de buitenverpakking.
  § 4. De vermeldingen die een informatie inhouden en die zijn vermeld in §§ 1 en 2 dienen in de drie nationale talen te zijn opgesteld.

Art. 2quater. <KB 1992-12-31/39, art. 5, 018; Inwerkingtreding : 27-01-1993; evenwel zullen de houders van registraties die vóór 1 januari 1994 zijn toegekend aan de Minister voor de betrokken geneesmiddelen ontwerpen van etikettering en bijsluiters moeten voorleggen die in overeenstemming zijn met de bepalingen voorzien in de artikelen 2bis, 2ter, 2quater, 2quinquies, 2sexies en 2septies en dit ten laatste op het ogenblik van de vijfjaarlijkse hernieuwing van de registraties; KB 1992-12-31/39, art. 26, 018; Inwerkingtreding : 27-01-1993> § 1. Het ontwerp van (de samenvatting van de kenmerken van het product) van een geneesmiddel voor menselijk gebruik handelt slechts over het geneesmiddel waarop het betrekking heeft. <KB 2002-03-12/33, art. 4, 027; Inwerkingtreding : 24-03-2002>
  § 2. (Het dient de volgende rubrieken te bevatten (...):) <KB 2002-03-12/33, art. 4, 027; Inwerkingtreding : 24-03-2002> <KB 2002-06-19/37, art. 3, 028; Inwerkingtreding : 19-07-2002>
  1° benaming van het geneesmiddel;
  2° volledige kwalitatieve samenstelling en kwantitatieve samenstelling aan werkzame bestanddelen (algemene internationale benamingen die zijn aanbevolen door de Wereldgezondheidsorganisatie indien deze bestaan, of bij gebreke hiervan, algemeen gebruikelijke of scheikundige benamingen);
  3° farmaceutische vorm;
  4° farmacologische eigenschappen en, voor zover van belang voor de therapeutische toepassing, farmacokinetische gegevens;
  5° klinische gegevens :
  1. therapeutische indicaties;
  2. contra-indicaties;
  3. ongewenste bijwerkingen (frequentie en ernst);
  4. bijzondere voorzorgen bij gebruik en daarenboven, deze die moeten worden genomen door personen die omgaan met immunologische geneesmiddelen en die deze aan patiënten toedienen alsmede de voorzorgsmaatregelen die eventueel door de patiënt moeten worden getroffen;
  5. gebruik tijdens zwangerschap en lactatie;
  6. interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interacties;
  7. dosering en wijze van toediening voor volwassenen en, voor zover noodzakelijk, voor kinderen;
  8. symptomen van overdosering, behandeling in noodgevallen en antidota;
  9. bijzondere waarschuwingen;
  10. invloed op de bekwaamheid om een voertuig te besturen en om machines te gebruiken;
  6° farmaceutische gegevens :
  1. voornaamste gevallen van onverenigbaarheid;
  2. houdbaarheidstermijn, zo nodig na reconstitutie van het produkt of wanneer de recipiënt voor de eerste maal wordt geopend;
  3. bijzondere maatregelen bij bewaring;
  4. aard en inhoud van de verschillende verpakkingen;
  5. naam of handelsnaam en adres of zetel van de registratiehouder;
  6. speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen van niet gebruikte produkten of van die produkten afgeleide afvalstoffen, indien noodzakelijk;
  7° voor radiofarmaceutica, alle nadere gegevens over de interne stralingsdosimetrie;
  8° bijkomende gedetailleerde voorschriften voor de ex tempore bereiding van een radiofarmaceuticum en de kwaliteitscontrole van deze bereiding, en, waar dienstig, maximale opslagtijd gedurende dewelke elke tussentijdse bereiding zoals de elutie, of het gebruiksklare radiofarmaceuticum, voldoet aan de erop betrekking hebbende specificaties;
  9°
  1. de wijze van aflevering aan het publiek;
  2. de datum van de laatste bijwerking van de bijsluiter;
  3. in voorkomend geval, de melding dat het geneesmiddel door ioniserende stralingen werd behandeld.

Art. 2quinquies. <KB 1992-12-31/39, art. 06, 018; Inwerkingtreding : 27-01-1993; evenwel zullen de houders van registraties die vóór 1 januari 1994 zijn toegekend aan de Minister voor de betrokken geneesmiddelen ontwerpen van etikettering en bijsluiters moeten voorleggen die in overeenstemming zijn met de bepalingen voorzien in de artikelen 2bis, 2ter, 2quater, 2quinquies, 2sexies en 2septies en dit ten laatste op het ogenblik van de vijfjaarlijkse hernieuwing van de registraties; KB 1992-12-31/39, art. 26, 018; Inwerkingtreding : 27-01-1993> § 1. Het ontwerp van (de samenvatting van de kenmerken van het product) van een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik handelt slechts over het geneesmiddel waarop het betrekking heeft. <KB 2002-03-12/33, art. 5, 027; Inwerkingtreding : 24-03-2002>
  § 2. (Het dient de volgende rubrieken te bevatten in (...):) <KB 2002-03-12/33, art. 5, 027; Inwerkingtreding : 24-03-2002> <KB 2002-06-19/37, art. 4, 028; Inwerkingtreding : 19-07-2002>
  1° benaming van het geneesmiddel;
  2° kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame bestanddelen en samenstelling van het excipiëns, waarvan de kennis noodzakelijk is voor de juiste toediening van het geneesmiddel. Indien zij bestaan moeten de door de Wereldgezondheidsorganistie aanbevolen algemene internationale benamingen worden gebruikt of, bij gebreke hiervan, de algemeen gebruikelijke of scheikundige benamingen;
  3° farmaceutische vorm;
  4° farmacologische eigenschappen en, voor zover van belang voor de therapeutische toepassing, farmacokinetische gegevens;
  5° klinische gegevens;
  1. diersoort waarvoor het geneesmiddel is bestemd;
  2. gebruiksaanwijzing per diersoort waarvoor het geneesmiddel is bestemd;
  3. contra-indicaties;
  4. ongewenste effecten (frequentie en ernst);
  5. speciale voorzorgen bij het gebruik;
  6. gebruik tijdens drachtigheid en lactatie;
  7. interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interacties;
  8. dosering en wijze van toediening;
  9. desgevallend, symptomen van overdosering, spoedbehandeling en antidota;
  10. speciale waarschuwingen voor iedere diersoort waarvoor het geneesmiddel is bestemd;
  11. wachttijd;
  12. speciale door degene die het geneesmiddel aan de dieren toedient, te nemen veiligheidsmaatregelen;
  6° farmaceutische gegevens;
  1. voornaamste gevallen van onverenigbaarheid;
  2. houdbaarheidstermijn, zo nodig na reconstitutie van het produkt of wanneer de recipiënt voor de eerste maal wordt geopend;
  3. bijzondere maatregelen bij bewaring;
  4. aard en inhoud van de verschillende verpakkingen;
  5. naam of handelsnaam en adres of zetel van de registratiehouder;
  6. speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen van niet gebruikte produkten of van die produkten afgeleide afvalstoffen, indien noodzakelijk.
  (7°) 1. de wijze van aflevering aan het publiek;
  2. de datum van de laatste bijwerking van de bijsluiter;
  3. in voorkomend geval, de melding dat het geneesmiddel door ioniserende stralingen werd behandeld.) <KB 1999-06-23/41, art. 4, 024; Inwerkingtreding : 03-09-1999>

Art. 2sexies. <INGEVOEGD bij KB 1992-12-31/39, art. 7, 018; Inwerkingtreding : 27-01-1993; evenwel zullen de houders van registraties die vóór 1 januari 1994 zijn toegekend aan de Minister voor de betrokken geneesmiddelen ontwerpen van etikettering en bijsluiters moeten voorleggen die in overeenstemming zijn met de bepalingen voorzien in de artikelen 2bis, 2ter, 2quater, 2quinquies, 2sexies en 2septies en dit ten laatste op het ogenblik van de vijfjaarlijkse hernieuwing van de registraties; KB 1992-12-31/39, art. 26, 018; Inwerkingtreding : 27-01-1993> § 1. Het ontwerp van bijsluiter voor het publiek van een geneesmiddel voor menselijk gebruik handelt slechts over het geneesmiddel waarop het betrekking heeft. Het is opgesteld conform (de samenvatting van de kenmerken van het product) en dient, in onderstaande volgorde, de volgende gegevens te bevatten : <KB 2002-03-12/33, art. 6, 027; Inwerkingtreding : 24-03-2002>
  1° ter identificatie van het geneesmiddel :
  - de benaming van het geneesmiddel, gevolgd door de algemene benaming, wanneer het geneesmiddel slechts één werkzaam bestanddeel bevat en de benaming van het geneesmiddel een fantasienaam is; wanneer van een geneesmiddel verscheidene farmaceutische vormen en/of verscheidene concentraties bestaan, moet de farmaceutische vorm en/of de concentratie (in voorkomend geval : zuigelingen, kinderen, volwassenen) in de benaming van het geneesmiddel worden vermeld;
  - voor iedere voorstelling van het geneesmiddel, de volledige kwalitatieve samenstelling (werkzame bestanddelen en excipiënten) en de kwantitatieve samenstelling aan werkzame bestanddelen waarbij de algemene benaming wordt gebruikt;
  - voor iedere voorstelling van het geneesmiddel, de farmaceutische vorm en de inhoud, uitgedrukt in gewicht, volume of doseringseenheden;
  - de farmaco-therapeutische categorie of het soort werking, in voor de patiënt gemakkelijk te begrijpen bewoordingen;
  - de naam en het adres van de registratiehouder en van de fabrikant.
  Onder fabrikant wordt verstaan de houder van de in artikel 16 van richtlijn 75/319/EEG of artikel 24 van richtlijn 81/851/EEG bedoelde vergunning voor wiens rekening de bevoegde persoon de in respectievelijk de artikelen 22 of 30 van deze richtlijnen vastgelegde verplichtingen heeft vervuld.
  2° de therapeutische indicaties;
  3° de informatie die noodzakelijk is voordat het geneesmiddel wordt gebruikt :
  - contra-indicaties;
  - nodige voorzorgen bij gebruik;
  - interacties met geneesmiddelen en andere interacties (bij voorbeeld : alcohol, tabak, voedingsmiddelen) die de werking van het geneesmiddel kunnen beïnvloeden;
  - speciale waarschuwingen;
  bij deze informatie :
  - moet rekening worden gehouden met de bijzondere situatie van bepaalde gebruikersgroepen (kinderen, vrouwen tijdens de zwangerschap of de lactatie, bejaarden, personen die aan specifieke ziekten lijden);
  - moeten, indien nodig, de mogelijke effecten van de behandeling op de rijvaardigheid of op het vermogen om bepaalde machines te bedienen, worden vermeld;
  - moet de lijst van de excipiënten worden vermeld waarvan de kennis belangrijk is om het geneesmiddel doelmatig en veilig te kunnen gebruiken; een lijst van dergelijke excipiënten wordt door de Minister vastgesteld;
  4° de aanwijzingen die nodig en gebruikelijk zijn voor een goed gebruik, in het bijzonder :
  - de dosering;
  - de toedieningswijze en, zo nodig, de toedieningsweg;
  - de toedieningsfrequentie, waarbij zo nodig het tijdstip waarop het geneesmiddel kan of moet worden toegediend, nader wordt omschreven;
  en, in voorkomend geval, afhankelijk van de aard van het produkt :
  - de duur van de behandeling, indien hiervoor een beperking geldt;
  - de maatregelen, in geval van overdosering (bij voorbeeld symptomen, eerste hulp);
  - de maatregelen indien één of meer doses niet zijn toegediend;
  - de aanduiding, indien nodig, dat er ontwenningsverschijnselen kunnen optreden;
  5° een beschrijving van de bijwerkingen die kunnen optreden bij een normaal gebruik van het geneesmiddel en, in voorkomend geval, de maatregelen die moeten worden getroffen; de patiënt wordt uitdrukkelijk verzocht zijn arts of apotheker elke bijwerking mede te delen die niet in de bijsluiter wordt genoemd;
  6° een verwijzing naar de uiterste gebruiksdatum vermeld op de verpakking met :
  - een waarschuwing tegen overschrijding van deze datum;
  - zo nodig, bijzondere voorzorgen in verband met de bewaring;
  - in voorkomend geval, een waarschuwing tegen bepaalde zichtbare tekenen van bederf;
  7° de datum waarop de bijsluiter voor het laatst herzien is.
  § 2. In afwijking van § 1, kan de Minister, op advies van de Geneesmiddelencommissie, besluiten dat bepaalde therapeutische indicaties niet in de bijsluiter worden vermeld, indien verspreiding van deze informatie voor de patiënt ernstige nadelige gevolgen kan hebben.
  Deze beslissing wordt ter kennis gebracht van de belanghebbenden bij het verlenen van de registratie of later.
  Zij kan onder dezelfde voorwaarden door de Minister worden gewijzigd of herroepen.
  § 3. De bijsluiter kan ter verduidelijking van bepaalde in § 1 genoemde gegevens tekens of pictogrammen bevatten, alsmede informatie die strookt met (de samenvatting van de kenmerken van het product) van het produkt en die tot de gezondheidsvoorlichting bijdraagt, met uitzondering van alles wat een reclamewerking kan hebben. <KB 2002-03-12/33, art. 6, 027; Inwerkingtreding : 24-03-2002>
  § 4. De bijsluiter moet gemakkelijk leesbaar zijn en, in voor de patiënt duidelijke en begrijpelijke bewoordingen, in de drie nationale talen worden opgesteld. Deze bepaling belet niet dat de bijsluiter bovendien in andre talen wordt opgesteld, mits in alle talen dezelfde gegevens worden vermeld.
  De registratiehouder is verantwoordelijk voor de overeenkomst van de verschillende taalkundige versies onderling en met de bij de registraties of later goedgekeurde versie.

Art. 2septies. <INGEVOEGD bij KB 1992-12-31/39, art. 8, 018; Inwerkingtreding : 27-01-1993; evenwel zullen de houders van registraties die vóór 1 januari 1994 zijn toegekend aan de Minister voor de betrokken geneesmiddelen ontwerpen van etikettering en bijsluiters moeten voorleggen die in overeenstemming zijn met de bepalingen voorzien in de artikelen 2bis, 2ter, 2quater, 2quinquies, 2sexies en 2septies en dit ten laatste op het ogenblik van de vijfjaarlijkse hernieuwing van de registraties; KB 1992-12-31/39, art. 26, 018; Inwerkingtreding : 27-01-1993> § 1. Het ontwerp van bijsluiter voor het publiek van een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik handelt slechts over het geneesmiddel waarop het betrekking heeft.
  § 2. Het ontwerp van bijsluiter, opgesteld overeenkomstig (de samenvatting van de kenmerken van het product), dient de volgende vermeldingen te bevatten : <KB 2002-03-12/33, art. 7, 027; Inwerkingtreding : 24-03-2002>
  1° de naam en het adres van de registratiehouder en eventueel van de fabrikant;
  2° de benaming en de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling naar werkzame bestanddelen van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik.
  Wanneer er internationale algemene benamingen bestaan die zijn aanbevolen door de Wereldgezondheidsorganisatie, moeten deze altijd worden gebruikt;
  3° de belangrijkste therapeutische indicaties, contra-indicaties en bijwerkingen voor zover deze gegevens noodzakelijk zijn voor het gebruik van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik;
  4° de diersoorten waarvoor het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik is bestemd, de dosering naar de soort, de toedieningswijze en de toedieningsweg, eventueel verdere aanwijzingen voor een juiste toediening;
  5° de wachttijd, zelfs als die nihil is, voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die aan gebruiksdieren worden toegediend;
  6° zo nodig de bijzondere voorzorgen voor bewaring;
  7° de in artikel 2ter, § 1, 11° opgesomde vermeldingen;
  8° zo nodig de speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen van niet gebruikte geneesmiddelen of van afvalprodukten.
  § 3. De bijsluiter moet gemakkelijk leesbaar zijn en, in (voor de verantwoordelijke van de dieren) duidelijke en begrijpelijke bewoordingen, in de drie nationale talen worden opgesteld. Deze bepaling belet niet dat de bijsluiter bovendien in andere talen wordt opgesteld, mits in alle talen dezelfde gegevens worden vermeld. <KB 1999-06-23/41, art. 5, 024; Inwerkingtreding : 03-09-1999>
  De registratiehouder is verantwoordelijk voor de overeenkomst van de verschillende taalkundige versies onderling en met de bij de registratie of later goedgekeurde versie.

Art.3. <KB 08-10-1982, art. 2> De registratieaanvraag wordt bij de ontvangst aan het secretariaat van de geneesmiddelencommissie doorgezonden.

Art.4. <KB 1984-07-03/32, art. 7, 002; Inwerkingtreding : 29-08-1984> Ingeval de aanvraag tot registratie een entstof, een serum, een therapeutische substantie van menselijke oorsprong of een met ioniserende stralingen behandeld geneesmiddel betreft, kan de Minister tegelijkertijd het advies van de Hoge Gezondheidsraad inwinnen.
  (Ingeval de aanvraag tot registratie een uit menselijk bloed of plasma bereid geneesmiddel betreft, kan de Minister tegelijkertijd het advies van de Nationale Raad van het Bloed inwinnen.) <KB 1997-10-21/33, art. 1, 022; Inwerkingtreding : 28-11-1997>

Art.5. <KB 1996-02-01/39, art. 3, 019; Inwerkingtreding : 28-03-1996> Binnen de 180 dagen na de indiening van een geldige aanvraag deelt de Geneesmiddelencommissie haar advies, gesteund op het beoordelingsrapport voorzien in artikel 6, § 5, aan de Minister mede.

Art.6. <KB 08-10-1982, art. 4> § 1. Indien de commissie meent een ongunstig advies te moeten uitbrengen maakt zij aan de aanvrager een voorlopig gemotiveerd advies over vooraleer over te gaan tot de notificatie bepaald in artikel 5, eerste lid; deze procedure schort de termijn op, bepaald in artikel 5 tot op het ogenblik van de notificatie van het definitief advies aan de Minister.
  § 2. Indien de aanvrager meent te kunnen beantwoorden aan de in het voorlopig advies gestelde opmerkingen, dient hij een aanvullend dossier in bij de commissie binnen de twee maanden na ontvangst van dit advies. Indien hij niet gereageerd heeft binnen deze termijn, wordt het ongunstig advies definitief.
  § 3. (Indien de betrokken kamer van oordeel is dat de argumenten van de aanvrager het voorwerp van een meer diepgaande uitleg dienen uit te maken, roept zij deze laatste op ten einde gehoord te worden.) <KB 1997-10-21/33, art. 2, 022; Inwerkingtreding : 28-11-1997>
  § 4. De commissie brengt haar definitief advies uit binnen de twee maanden nadat zij in het bezit werd gesteld van de argumenten van de aanvrager.
  § 5. (De Geneesmiddelencommissie stelt een rapport op met een beoordeling van en opmerkingen over het dossier betreffende de resultaten van het analytische, farmacologisch-toxicologische en klinische onderzoek van het geneesmiddel. Ze werkt dit beoordelingsrapport bij zodra nieuwe gegevens beschikbaar komen die voor de beoordeling van de kwaliteit, de veiligheid of de werkzaamheid van het geneesmiddel van belang zijn.
  De Minister deelt het beoordelingsrapport mee aan de bevoegde autoriteiten van de andere Lid-Staten in de gevallen en onder de voorwaarden voorzien door het gemeenschapsrecht.) <KB 1996-02-01/39, art. 4, 019; Inwerkingtreding : 28-03-1996>

Art. 6bis. <KB 1996-02-01/39, art. 5, 019; Inwerkingtreding : 28-03-1996> § 1. Wanneer een registratieaanvraag reeds in een andere Lid-Staat daadwerkelijk in behandeling is, kan de Minister besluiten het gedetailleerde onderzoek van de aanvraag op te schorten en het beoordelingsrapport af te wachten dat door de andere Lid-Staat wordt opgesteld.
  De Minister stelt de andere Lid-Staat en de aanvrager op de hoogte van zijn besluit om het gedetailleerde onderzoek van de aanvraag op te schorten en verzoekt de andere Lid-Staat om toezending van het beoordelingsrapport. Onmiddellijk na ontvangst wordt dit rapport aan de Geneesmiddelencommissie overgemaakt.
  De Minister vraagt ook aan de aanvrager te waarborgen dat het ingediende dossier gelijk is met datgene voorgelegd aan de bevoegde autoriteit van de andere Lid-Staat.
  Binnen 60 dagen na ontvangst van het beoordelingsrapport brengt de Geneesmiddelencommissie de Minister op de hoogte of ze van oordeel is dat er gegronde redenen zijn om aan te nemen dat het betrokken geneesmiddel een risico voor de gezondheid van mens of dier of voor het milieu kan opleveren. Indien dit het geval is, volgt de Minister de procedure voorzien in § 2, c.
  Indien niet, verleent hij de registratie binnen de dertig dagen na ontvangst van het advies van de Geneesmiddelencommissie en na ontvangst van een afschrift van de vergunning voor het in de handel brengen verleend door de andere Lid-Staat.
  § 2. a) Met ingang van 1 januari 1998 wanneer blijkt dat een andere Lid-Staat een vergunning voor het in de handel brengen heeft verleend voor het geneesmiddel dat het voorwerp uitmaakt van de aanvraag tot registratie, waarborgt de aanvrager dat het dossier, ingediend overeenkomstig artikel 2 van dit besluit gelijk is aan datgene aanvaard door de eerste Lid-Staat of geeft hij de toevoegingen of wijzigingen aan dat het bevat. In het laatste geval waarborgt hij dat (de samenvatting van de kenmerken van het product) volledig gelijk is aan de samenvatting van de produktkenmerken die werd aanvaard door de eerste Lid-Staat. Verder waarborgt hij dat de dossiers eventueel voorgelegd aan andere Lid-Staten gelijk zijn. <KB 2002-03-12/33, art. 8, 027; Inwerkingtreding : 24-03-2002>
  De aanvrager bevestigt dat hij van zijn aanvraag kennis heeft gegeven aan, naargelang het geval, het Comité voor farmaceutische specialiteiten of het Comité voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik van het Bureau.
  Onverminderd artikel 2, 9° geeft hij bovendien aan of een vergunningaanvraag reeds in behandeling is in een andere Lid-Staat. Hij verzoekt de Lid-Staat die de oorspronkelijke vergunning heeft verleend om zijn beoordelingsrapport over te maken aan het secretariaat van de Geneesmiddelencommissie.
  b) Onder voorbehoud van punt c verleent de Minister de registratie binnen de 90 dagen na ontvangst van het beoordelingsrapport.
  Hij stelt er de Lid-Staat die de oorspronkelijke vergunning heeft afgeleverd van in kennis alsook de andere betrokken Lid-Staten het bevoegd Comité genoemd in a) en de aanvrager.
  c) (Wanneer de Minister van oordeel is dat er redenen zijn om aan te nemen dat het geneesmiddel voor menselijk gebruik een risico voor de volksgezondheid kan opleveren, deelt hij dit onverwijld mee aan de aanvrager, aan de Lidstaat die de oorspronkelijke vergunning heeft verleend, de andere betrokken Lidstaten en het bevoegde Comité genoemd in a).
  Voor wat de geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik betreft, deelt de Minister dit aan dezelfde belanghebbenden mee indien er redenen zijn om aan te nemen dat het geneesmiddel een risico kan opleveren voor de gezondheid van mens of dier of voor het milieu.
  Hij vermeldt uitvoerig de redenen voor zijn stellingname en geeft aan welke maatregelen zouden kunnen genomen worden om de tekortkomingen van de aanvraag recht te zetten. Hij stelt alles in het werk om tot een overeenkomst te komen met de betrokken Lidstaten.) <KB 1999-06-23/41, art. 6, 024; Inwerkingtreding : 03-09-1999>

Art. 6ter. (Opgeheven.) <KB 1991-05-21/44, art. 14, 014; Inwerkingtreding : 21-07-1991>

Art. 6quater. <KB 1992-12-31/39, art. 9, 018; Inwerkingtreding : 27-01-1993; evenwel zullen de houders van registraties die vóór 1 januari 1994 zijn toegekend aan de Minister voor de betrokken geneesmiddelen ontwerpen van etikettering en bijsluiters moeten voorleggen die in overeenstemming zijn met de bepalingen voorzien in de artikelen 2bis, 2ter, 2quater, 2quinquies, 2sexies en 2septies en dit ten laatste op het ogenblik van de vijfjaarlijkse hernieuwing van de registraties; KB 1992-12-31/39, art. 26, 018; Inwerkingtreding : 27-01-1993> § 1. (De Minister weigert de registratie, indien blijkt :
  - dat het geneesmiddel bij normaal gebruik schadelijk is;
  - dat de therapeutische werking van het geneesmiddel ontbreekt of door de aanvrager onvoldoende wordt gemotiveerd;
  - dat het geneesmiddel niet de opgegeven kwalitatieve of kwantitatieve samenstelling heeft;
  - dat de verstrekte bescheiden en gegevens ingediend tot staving van de aanvraag niet in overeenstemming zijn met de artikelen 2, 27, 28, 28bis of 28quinquies.) <KB 1999-06-23/41, art. 7, 024; Inwerkingtreding : 03-09-1999>
  § 2. Bovendien, weigert hij de registratie van een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik, bestemd om toegediend te worden aan gebruiksdieren bestemd voor menselijke consumptie :
  - (indien het één of meer substanties bevat die een actieve, farmacologische werking kunnen hebben en deze substanties niet zijn opgenomen in de bijlagen I, II of III van Verordening (EEG) nr. 2377/90 van de Raad betreffende de invoering van een communautaire procedure voor de vaststelling van de maximumwaarden voor residuen van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik in levensmiddelen van dierlijke oorsprong voor die diersoorten.) <KB 2002-06-19/37, art. 5, 028; Inwerkingtreding : 19-07-2002>
  - wanneer de aangegeven wachttijd onvoldoende is of onvoldoende is verantwoord;
  - wanneer het geneesmiddel wordt voorgesteld voor een gebruik, dat op grond van andere wettelijke of reglementaire bepalingen verboden is.

Art.7. <KB 1992-12-31/39, art. 10, 018; Inwerkingtreding : 27-01-1993; evenwel zullen de houders van registraties die vóór 1 januari 1994 zijn toegekend aan de Minister voor de betrokken geneesmiddelen ontwerpen van etikettering en bijsluiters moeten voorleggen die in overeenstemming zijn met de bepalingen voorzien in de artikelen 2bis, 2ter, 2quater, 2quinquies, 2sexies en 2septies en dit ten laatste op het ogenblik van de vijfjaarlijkse hernieuwing van de registraties; KB 1992-12-31/39, art. 26, 018; Inwerkingtreding : 27-01-1993> § 1. (Van de beslissing van de Minister wordt aan de aanvrager kennis gegeven binnen een termijn van 210 dagen na de indiening van een geldige aanvraag. (Op schriftelijk verzoek van de registratiehouder gericht aan de Geneesmiddelencommissie, gemotiveerd door de toepassing van artikel 1, § 2 van het koninklijk besluit van 21 mei 1991 betreffende de samenstelling en de werking van de Doorzichtigheidscommissie voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik, wordt hem tevens het beoordelingsrapport bedoeld in de artikelen 6, § 5 of 6bis, §§ 1 en 2, a) en b) meegedeeld.) <KB 1998-08-19/34, art. 10; Inwerkingtreding : 11-09-1998>
  Een afschrift van de registratie samen met (de samenvatting van de kenmerken van het product) wordt door het secretariaat van de Geneesmiddelencommissie aan het Bureau verzonden. <KB 2002-03-12/33, art. 9, 027; Inwerkingtreding : 24-03-2002>
  De lijst van de geregistreerde geneesmiddelen wordt in het Belgisch Staatsblad bekendgemaakt.) <KB 1996-02-01/39, art. 7, 019; Inwerkingtreding : 28-03-1996>
  § 2. Wanneer hij de registratie van een geneesmiddel verleent, verduidelijkt de Minister, na advies van de Geneesmiddelencommissie, of de aflevering ervan al dan niet onderworpen is aan medisch voorschrift.
  Onverminderd de van kracht zijnde wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen, houdt de Commissie rekening met de volgende criteria voor het uitbrengen van dit advies :
  de geneesmiddelen zijn onderworpen aan medisch voorschrift indien zij :
  - ook bij normaal gebruik, direct of indirect gevaar kunnen opleveren wanneer zij zonder toezicht van een arts worden gebruikt,
  of
  - vaak in ruime mate onder abnormale omstandigheden gebruikt worden, en daardoor de gezondheid direct of indirect in gevaar kan komen,
  of
  - substanties of bereidingen op basis van dergelijke substanties bevatten waarvan de werking en/of bijverschijnselen nader bestudeerd moeten worden,
  of
  - behoudens uitzondering, door een arts zijn voorgeschreven om parenteraal te worden toegediend.
  § 3. Bij de vijfjaarlijkse hernieuwing van de registratie, of wanneer nieuwe elementen het verrechtvaardigen, wordt de afleveringswijze van het geneesmiddel herzien en, in voorkomend geval, gewijzigd in toepassing van de onder § 2 opgesomde criteria.

Art. 7bis. <INGEVOEGD bij KB 1984-07-03/32, art. 9, 002; Inwerkingtreding : 29-08-1984> De Minister kan, bij de registratie van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, de verplichting opleggen er een stof om te merken in op te nemen.
  Hij kan de verplichting opleggen op elk van de bijsluiters, de recipiënt en de buitenverpakking van elk geneesmiddel, voor de bescherming van de gezondheid essentiële vermeldingen aan te brengen.

Art. 7ter. <INGEVOEGD bij KB 1984-07-03/32, art. 10, 002; Inwerkingtreding : 29-08-1984> (§ 1.) Indien het een nieuw geneesmiddel betreft kan de Minister in het belang van de volksgezondheid, bij gemotiveerd advies, van de registratiehouder eisen om de zes maanden gedurende de eerste twee jaren van het in de handel brengen en nadien elk van de twee volgende jaren, een rapport over te maken dat de inventaris van de nevenwerkingen met betrekking tot het gebruik van het geneesmiddel weergeeft. <KB 1996-02-01/39, art. 8, 019; Inwerkingtreding : 28-03-1996>
  (tweede lid opgeheven) <KB 1996-02-01/39, art. 8, 019; Inwerkingtreding : 28-03-1996>
  (§ 2. In uitzonderlijke omstandigheden kunnen na overleg met de registratieaanvrager aan de registratie specifieke verplichtingen worden verbonden, waaronder :
  - aanvullende onderzoeken na het verkrijgen van de registratie;
  - notificatie van bijwerkingen van het geneesmiddel.
  (De gegevens en bescheiden bedoeld in dit artikel die bij de registratieaanvraag dienen te worden gevoegd, moeten gepresenteerd worden overeenkomstig bijlage I bij dit besluit.) <KB 2004-03-04/30, art. 3, 030; Inwerkingtreding : 10-03-2004>

Art.8. De registratie geldt niet als erkenning van de conformiteit van het geregistreerde geneesmiddel met de wetten en verordeningen op de geneesmiddelen (, noch als erkenning van de conformiteit met de wetgeving inzake de bescherming van de industriële en commerciële eigendom). <KB 1999-11-16/31, art. 2, 025; Inwerkingtreding : 02-12-1999>

Art. 8bis. <INGEVOEGD bij KB 1984-07-03/32, art. 11, 002; Inwerkingtreding : 29-08-1984> § 1. (De registratiehouder brengt de Minister één maand vóór het op de markt brengen van het geneesmiddel daarvan op de hoogte.) (Bij deze kennisgeving wordt een specimen van het geneesmiddel gevoegd zoals het in de handel zal gebracht worden.) <KB 1999-11-16/31, art. 3, 025; Inwerkingtreding : 02-12-1999> <KB 2002-06-19/37, art. 5, 028; Inwerkingtreding : 19-07-2002>
  § 2. (Onverminderd de naleving van de andere wet - en regelgeving inzake geneesmiddelen, dienen de vermeldingen op de primaire verpakking, de buitenverpakking, de samenvatting van de kenmerken van het product en de bijsluiter van elk in de handel gebracht geneesmiddel conform te zijn aan de beslissing genomen bij of na de registratie.) <KB 2002-03-12/33, art. 10, 027; Inwerkingtreding : 24-03-2002>
  § 3. De registratiehouder beschikt over een termijn van zes maanden om zich te houden aan de beslissing die een wijziging van de etikettering of van de bijsluiters oplegt.

Art.9. <KB 1996-02-01/39, art. 9, 019; Inwerkingtreding : 28-03-1996> De registratie blijft vijf jaar geldig, te rekenen vanaf de in artikel 7, § 1, bepaalde kennisgeving.
  Op verzoek van de houder van de registratie, ingediend (ten laatste drie maanden) voor het verstrijken van de termijn, kan de geldigheidsduur ervan telkens voor vijf jaar worden verlengd, na bestudering door de Geneesmiddelencommissie van een dossier waarin de vroeger ingediende gegevens zijn bijgewerkt, in het bijzonder de kennis op het gebied van de geneesmiddelenbewaking en andere ter zake doende informatie inzake het toezicht op het geneesmiddel. <KB 2002-06-19/37, art. 7, 028; Inwerkingtreding : 19-07-2002>
  (Het dossier met de bijgewerkte gegevens kan betrekking hebben op verschillende registraties van eenzelfde registratiehouder op voorwaarde dat de gegevens beschreven in dat dossier geldig zijn voor al deze registraties.
  Indien de aanvraag tot hernieuwing van de registratie niet wordt ingediend vóór het verstrijken van de geldigheid van de registratie van het betrokken geneesmiddel, wordt de registratie van rechtswege geschrapt.) <KB 2002-06-19/37, art. 7, 028; Inwerkingtreding : 19-07-2002>
  Voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die werkzame substanties bevatten die zijn opgenomen in bijlage III van de Verordening (EG) Nr. 2377/90 van de Raad van 26 juni 1990 houdende een communautaire procedure tot vaststelling van maximumwaarden voor residuen van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik in levensmiddelen van dierlijke oorsprong, wordt alleen een registratie verleend voor de periode waarvoor de voorlopige maximumwaarde voor residuen werd vastgelegd. De registratie kan worden verlengd indien de voorlopige maximumwaarde wordt vernieuwd.

Art.10. <KB 2005-02-02/33, art. 2, 031; Inwerkingtreding : 27-02-2005> § 1. Een aanvraag tot vergunning voor het in de handel brengen moet ook worden ingediend telkens wanneer de houder van de vergunning voor het in de handel brengen een wijziging van de voorwaarden van de vergunning voor het in de handel brengen wenst aan te brengen.
  § 2. Voor de kleine wijzigingen IA moet de kennisgeving tot wijziging van de voorwaarden van de vergunning voor het in de handel brengen de gegevens bevatten die nieuw zijn ten opzichte van deze die in het bestaande dossier voorkomen, met inbegrip van de documenten die tengevolge van de wijziging zijn gewijzigd.
  Wanneer de ter kennis gegeven wijziging aanleiding geeft tot herziening van de samenvatting van de productkenmerken, de etikettering en/of de bijsluiter, wordt dit als onderdeel van de ter kennis gegeven wijziging beschouwd.
  Indien de kennisgeving voldoet aan de in het tweede lid vermelde eisen, erkent de Minister de geldigheid van deze kennisgeving binnen de 10 werkdagen volgend op de ontvangst van de kennisgeving en stelt hij de aanvrager hiervan op de hoogte.
  Indien de Minister van oordeel is dat de wijziging niet kan worden aanvaard, deelt hij dit binnen de tien werkdagen volgend op de ontvangst van de kennisgeving mee aan de aanvrager, met opgave van de redenen waarop dit advies gesteund is.
  § 3. Voor de kleine wijzigingen van type IB moet de kennisgeving tot wijziging van de voorwaarden van de vergunning voor het in de handel brengen de gegevens bevatten die nieuw zijn ten opzichte van deze die in het bestaande dossier voorkomen, met inbegrip van de documenten die tengevolge van de wijziging zijn gewijzigd.
  Wanneer de ter kennis gegeven wijziging aanleiding geeft tot herziening van de samenvatting van de productkenmerken, de etikettering en de bijsluiter, wordt dit als onderdeel van de ter kennis gegeven wijziging beschouwd.
  Indien er geen verzet rijst binnen de 30 dagen na de datum van bevestiging van de ontvangst van een geldige kennisgeving wordt de wijziging geacht te zijn goedgekeurd.
  Het onderzoek van de geldigheid van de kennisgeving tot wijziging van de voorwaarden van de vergunning voor het in de handel brengen gebeurt overeenkomstig de bepalingen van artikel 16, § 2.
  Indien de Minister van oordeel is dat de wijziging niet kan worden aanvaard, deelt hij dit binnen de termijn bedoeld in het derde lid mee aan de aanvrager, met opgave van de redenen waarop dit advies gesteund is.
  De aanvrager kan binnen de 30 dagen na de ontvangst van dit negatief advies de kennisgeving wijzigen teneinde rekening te houden met dit advies. In dit geval gelden de bepalingen van het derde, vierde en vijfde lid voor de gewijzigde kennisgeving. Indien de aanvrager de kennisgeving niet wijzigt, wordt de kennisgeving geacht te zijn afgewezen. De Minister deelt dit mee aan de aanvrager.
  § 4. Voor de ingrijpende wijzigingen van type II moet de aanvraag tot wijziging van de voorwaarden van de vergunning voor het in de handel brengen de volgende gegevens bevatten :
  - de relevante gegevens en bescheiden als bedoeld in de artikelen 1, punt 17°);
  - de gegevens ter ondersteuning van de aangevraagde wijziging;
  - de gewijzigde tekst van alle documenten die tengevolge van de aanvraag zijn gewijzigd;
  - een toevoeging aan of bewerking van bestaande rapporten /overzichten / samenvattingen van deskundigen, waarin de aangevraagde wijziging is verwerkt.
  Wanneer de aangevraagde wijziging aanleiding geeft tot herziening van de samenvatting van de productkenmerken, de etikettering en/of de bijsluiter, wordt dit als onderdeel van de wijziging beschouwd.
  Binnen de 60 dagen na de ontvangst van een geldige aanvraag stelt de Geneesmiddelencommissie een beoordelingsrapport op en deelt haar advies aan de Minister mee.
  Het onderzoek van de geldigheid van de aanvraag tot wijziging van de voorwaarden van de vergunning voor het in de handel brengen gebeurt overeenkomstig de bepalingen van artikel 16, § 2.
  De termijn bedoeld in het derde lid kan tot 90 dagen worden verlengd voor wijzigingen betreffende veranderingen in of toevoegingen aan de therapeutische indicaties.
  De termijn bedoeld in het derde lid wordt tot 90 dagen verlengd voor wijzigingen betreffende een verandering in of een toevoeging van een niet voor de productie van levensmiddelen bedoelde diersoort waarvoor het geneesmiddel bestemd is.
  De Geneesmiddelencommissie kan de aanvrager binnen de termijn bedoeld in het derde, vijfde of zesde lid verzoeken aanvullende informatie te verstrekken binnen een door haar vastgestelde termijn. De procedure wordt in dit geval geschorst totdat de aanvullende informatie is verstrekt. De Geneesmiddelencommissie kan in deze gevallen beslissen dat de termijn bedoeld in het derde, vijfde en zesde lid verlengd wordt met een door haar te bepalen periode zoals bedoeld in artikel 19.
  Binnen de 30 dagen na ontvangst van het advies van de Geneesmiddelencommissie deelt de Minister zijn beslissing mee aan de aanvrager.
  § 5. Een dossier ingediend in toepassing van de paragrafen 2, 3 of 4 kan betrekking hebben op verschillende vergunningen voor het in de handel brengen van eenzelfde vergunninghouder op voorwaarde dat de gegevens beschreven in dat dossier geldig zijn voor al deze vergunningen voor het in de handel brengen en betrekking hebben op slechts één specifiek type wijziging.
  § 6. Indien de vergunning voor het in de handel brengen van de wijziging bedoeld in de paragrafen 2, 3 of 4 wordt toegestaan, wordt de vroegere vergunning voor het in de handel brengen doorgehaald, zonder dat afbreuk wordt gemaakt aan de voorziene datum voor de vijfjaarlijkse herziening beoogd in artikel 9, tweede lid.
  § 7. Het feit dat de Minister zich niet heeft verzet tegen een wijziging van de voorwaarden van een vergunning voor het in de handel brengen in toepassing van §§ 2 of 3 of artikel 10bis laat de uit het gemeen recht voortvloeiende aansprakelijkheid van de fabrikant en, in voorkomend geval, van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen onverlet.
  § 8. In het geval de aanvraag ingediend in toepassing van § 2 betrekking heeft op een wijziging van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen en/of van de betrokken fabrikant(en), indien dit niet één en dezelfde persoon is, dient de houder van de vergunning voor het in de handel brengen die zijn vergunning overdraagt het bevoorraden van de markt van het betrokken geneesmiddel te verzekeren voor een periode van minstens zes maanden na goedkeuring van de wijziging.
  § 9. Dit artikel is niet van toepassing op uitbreidingen van de registratie zoals bedoeld in bijlage II van Verordening (EG) Nr. 1084/2003 van de Commissie van 3 juni 2003 betreffende het onderzoek van wijzigingen in voorwaarden van een door een bevoegde instantie van een lidstaat verleende vergunning voor het in de handel brengen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.
  Dergelijke aanvragen tot vergunning voor het in de handel brengen worden behandeld overeenkomstig de procedureaanvragen voor de evaluatie van vergunningen voor het in de handel brengen bedoeld in artikel 5.

Art. 10bis. <KB 2005-02-02/33, art. 3, 031; Inwerkingtreding : 27-02-2005> § 1. Iedere aanvraag, ingediend door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel, om de vergunning voor het in de handel te brengen die overeenkomstig de bepalingen vermeld in artikel 6bis van dit besluit werd verleend, te wijzigen, moet door de aanvrager worden voorgelegd aan alle lid-Staten die voor het betrokken geneesmiddel reeds een vergunning hebben verleend.
  § 2. De aanvragen worden behandeld conform de bepalingen van Verordening (EG) Nr. 1084/2003 van de Commissie van 3 juni 2003 betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van een door een bevoegde instantie van een lid-Staat verleende vergunning voor het in de handel brengen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en diergeneeskundig gebruik.
  De bepalingen van de paragrafen 5, 6, 7 en 8 van artikel 10 zijn eveneens van toepassing.

Art.11. <KB 2005-02-02/33, art. 4, 031; Inwerkingtreding : 27-02-2005> § 1. Indien de houder van de vergunning voor het in de handel brengen, wanneer er sprake is van risico's voor de volksgezondheid of de gezondheid van dieren, dringende beperkende veiligheidsmaatregelen neemt, stelt hij de Minister daarvan onverwijld in kennis. Indien de Minister binnen de 24 uren na ontvangst van die informatie geen bezwaar heeft gemaakt, worden de dringende beperkende veiligheidsmaatregelen geacht te zijn aanvaard.
  De dringende beperkende veiligheidsmaatregelen worden binnen de met de Minister overeengekomen termijn uitgevoerd.
  De overeenkomstige aanvraag voor een wijziging waarin de dringende beperkende veiligheidsmaatregel tot uiting komt, wordt onmiddellijk en in geen geval later dan vijftien dagen na het nemen van de dringende beperkende veiligheidsmaatregel bij de Minister ingediend voor de toepassing van de in artikel 10, § 4 of 10bis vastgestelde procedures.
  § 2. Wanneer de Minister dringende beperkende veiligheidsmaatregelen oplegt aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen, is de houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht een aanvraag voor een wijziging in te dienen, rekening houdend met de door de Minister opgelegde dringende beperkende veiligheidsmaatregelen.
  De dringende beperkende veiligheidsmaatregelen worden binnen de met de Minister overeengekomen termijn uitgevoerd.
  De overeenkomstige aanvraag voor een wijziging waarin de dringende beperkende veiligheidsmaatregel tot uiting komt, met inbegrip van de nodige documentatie tot staving van de verandering, wordt onmiddellijk en in geen geval later dan vijftien dagen na het nemen van de dringende beperkende veiligheidsmaatregel bij de Minister ingediend voor de toepassing van de in artikel 10, § 4 of 10bis vastgestelde procedures.

Art.12. § 1. De schrapping van de registratie moet geschieden binnen een termijn van een maand, indien die schrapping door de houder van de registratie wordt aangevraagd.
  § 2. Het geneesmiddel waarvan de registratie is geschrapt met toepassing van paragraaf 1, moet door de houder van de registratie binnen een periode van zes maanden uit de handel worden getrokken.
  (lid 2 opgeheven) <KB 2002-06-19/37, art. 9, 028; Inwerkingtreding : 19-07-2002>

Art. 12bis. <KB 1996-02-01/39, art. 12, 019; Inwerkingtreding : 28-03-1996> Iedere schrapping van registratie behalve deze die resulteert uit artikel 10 (en 10bis), wordt in het Belgisch Staatsblad bekendgemaakt. <KB 2005-02-02/33, art. 5, 031; Inwerkingtreding : 27-02-2005>

Art.13. <KB 1992-12-31/39, art. 15, 018; Inwerkingtreding : 27-01-1993; evenwel zullen de houders van registraties die vóór 1 januari 1994 zijn toegekend aan de Minister voor de betrokken geneesmiddelen ontwerpen van etikettering en bijsluiters moeten voorleggen die in overeenstemming zijn met de bepalingen voorzien in de artikelen 2bis, 2ter, 2quater, 2quinquies, 2sexies en 2septies en dit ten laatste op het ogenblik van de vijfjaarlijkse hernieuwing van de registraties; KB 1992-12-31/39, art. 26, 018; Inwerkingtreding : 27-01-1993> § 1. (De aanvrager of houder van de registratie van een geneesmiddel moet onmiddellijk aan de Minister kennis geven van elk nieuw element dat een wijziging van of bijkomende informatie inzake de elementen van het registratiedossier met zich meebrengt of kan meebrengen en meer bepaald elk verbod of elke beperking opgelegd door de verantwoordelijke autoriteiten van de landen waar het geneesmiddel in de handel is.
  De registratiehouder moet, na afgifte van de registratie, wat de bereidings- en controlemethoden betreft voorzien in artikel 2, 4°) en 7°), rekening houden met de vooruitgang van wetenschap en techniek en de veranderingen aanbrengen die nodig zijn om ervoor te zorgen dat het geneesmiddel wordt gecontroleerd volgens algemeen aanvaarde wetenschappelijke methoden. Deze veranderingen moeten aan de Minister voorgelegd worden om te worden aanvaard.
  Hetzelfde geldt voor wat betreft de geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, voor de opsporingsmethoden voorzien in artikel 2, 12°), 1.) <KB 1996-02-01/39, art. 13, 019; Inwerkingtreding : 28-03-1996>
  § 2. (Wanneer de registratiehouder sedert drie maanden heeft opgehouden de markt te bevoorraden, moet hij de Minister daarvan in kennis stellen.) <KB 2002-06-19/37, art. 11, 028; Inwerkingtreding : 19-07-2002>
  Indien de door hem ondernomen actie om de verkoop van een geneesmiddel op te schorten of om het geneesmiddel uit de handel te nemen, betrekking heeft op de doeltreffendheid van het geneesmiddel of op de bescherming van de volksgezondheid moet de Algemene Farmaceutische Inspectie, Dienst Geneesmiddelenbewaking, daarvan onmiddellijk in kennis worden gesteld per aangetekend schrijven.
  § 3. De registratiehouder moet eveneens de Minister in kennis stellen van het feit dat hij opnieuw de markt bevoorraadt.

Art.14. <KB 1997-10-21/33, art. 3, 022; Inwerkingtreding : 28-11-1997> § 1. De Geneesmiddelencommissie bestaat uit 2 kamers, met name de kamer voor geneesmiddelen voor humaan gebruik en de kamer voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, die de opdrachten van de Commissie vervullen, respectievelijk met betrekking tot geneesmiddelen voor humaan gebruik en geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.
  § 2. De leden van de kamer voor geneesmiddelen voor humaan gebruik worden gekozen in functie van hun kwalificatie in de volgende disciplines :
  - toxicologie
  - farmacologie
  - klinische geneeskunde
  - analyse van geneesmiddelen
  - galenische farmacie
  - farmacognosie;
  § 3. De leden van de kamer voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik worden gekozen in functie van hun kwalificatie in de volgende disciplines :
  - toxicologie, farmacologie en farmacotherapie
  - vaccinologie
  - klinische diergeneeskunde
  - analyse van geneesmiddelen voor diergeneeskunde gebruik
  - galenische farmacie;
  § 4. Zijn bovendien van rechtswege lid van beide kamers met raadgevende stem :
  - de Inspecteur-Generaal van de Farmacie of zijn afgevaardigde;
  - de Directeur-Generaal van het Federaal Agentschap voor Nucleaire Controle of zijn afgevaardigde, wanneer de aanvraag tot registratie een geneesmiddel betreft op basis van radio-isotopen of een geneesmiddel dat met ioniserende stralingen werd behandeld;
  - de Directeur van het Wetenschappelijk Instituut - Volksgezondheid - Louis Pasteur of zijn afgevaardigde;
  Is van rechtswege lid van de kamer voor geneesmiddelen voor humaan gebruik met raadgevende stem :
  - een apotheker aangewezen door de Minister die de Sociale Voorzorg onder zijn bevoegdheid heeft.
  Is van rechtswege lid van de kamer voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik met raadgevende stem :
  - de leidend ambtenaar of zijn afgevaardigde van het Instituut voor Veterinaire Keuring.

Art. 14bis. <KB 08-10-1982, art. 5> § 1. Elk lid van de Commissie verbindt er zich toe :
  - iedere inlichting waarvan hij naar aanleiding van zijn opdracht kennis krijgt vertrouwelijk te behandelen;
  - de modaliteiten en vastgestelde termijnen na te leven om zijn rapporten in te dienen;
  - deel te nemen aan de vergaderingen waarvoor hij wordt opgeroepen.
  § 2. (De mandaten hebben een duur van zes jaar en zijn hernieuwbaar.
  Het lid dat minder dan de helft der zittingen per jaar bijwoont, verliest zijn mandaat.
  Het mandaat neemt een einde wanneer het lid de volle leeftijd van achtenzestig jaar heeft bereikt.
  De persoon die wordt benoemd in vervanging van een lid beëindigt diens mandaat.) <KB 2002-06-19/37, art. 12, 028; Inwerkingtreding : 19-07-2002>

Art.15. <KB 1997-10-21/33, art. 5, 022; Inwerkingtreding : 28-11-1997> (§ 1. De kamer voor geneesmiddelen voor humaan gebruik is samengesteld uit een voorzitter, een ondervoorzitter en tien leden door Ons benoemd.
  § 2. De kamer voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik is samengesteld uit een voorzitter, een ondervoorzitter en tien leden door Ons benoemd.) <KB 2002-06-19/37, art. 13, 028; Inwerkingtreding : 01-11-2002>
  § 3. Zo nodig worden werkgroepen opgericht door de betrokken kamer.
  § 4. De kamers beraadslagen geldig indien ten minste de helft der stemgerechtigde leden aanwezig zijn.
  De adviezen worden uitgebracht bij meerderheid der stemmen van de aanwezige leden met stemrecht. Bij staking van stemmen is de stem van de voorzitter beslissend.

Art.16. <KB 1997-10-21/33, art. 6, 022; Inwerkingtreding : 28-11-1997> § 1. Het secretariaat van de Commissie staat onder de leiding van de Inspecteur-Generaal van de Farmacie. Het wordt waargenomen door ambtenaren-apothekers aangewezen door de Minister. Zij kunnen door andere ambtenaren of beambten bijgestaan worden.
  § 2. Het secretariaat ontvangt de dossiers, overgemaakt krachtens artikel 3.
  Binnen de tien werkdagen na de ontvangst van het dossier, gaat het secretariaat na of dit al dan niet volledig is. Indien het volledig is, plaatst hij het op de dagorde van de volgende vergadering van de betrokken kamer. De in artikel 5 voorziene termijn neemt aanvang op de datum van deze vergadering.
  Notificatie ervan wordt gedaan aan de aanvrager.
  Indien het niet volledig is, deelt het secretariaat dit mede aan de aanvrager binnen de vijftien werkdagen na de ontvangst van het dossier met vermelding van de elementen die ontbreken. (Indien de aanvrager de ontbrekende elementen niet binnen de vijftien werkdagen heeft meegedeeld, wordt de aanvraag tot registratie geweigerd. Notificatie ervan wordt gedaan aan de aanvrager.) <KB 2002-06-19/37, art. 14, 028; Inwerkingtreding : 19-07-2002>
  De documenten die bij de registratieaanvraag gevoegd werden, worden na afloop van de procedure onder verzegelde vorm aan de aanvrager teruggegeven. De aanvrager wiens aanvraag geheel of gedeeltelijk is ingewilligd, dient de bedoelde documenten in dezelfde staat te bewaren en ze ter beschikking te houden van de ambtenaren die met het toezicht belast zijn. Behoudens voorafgaandelijke schriftelijke toestemming van het secretariaat mag hij ze niet aan derden toevertrouwen.
  § 3. Het secretariaat bereidt de dagorde van de vergaderingen voor en stelt de notulen op.
  In samenwerking met de voorzitters van de kamers, staat het in voor de werking van de Commissie en waakt erover dat de termijnen die haar toebedeeld werden, nageleefd worden.

Art.17. <KB 1997-10-21/33, art. 7, 022; Inwerkingtreding : 28-11-1997> § 1. De leden van de Commissie worden bijgestaan door experten verbonden aan het secretariaat, interne experten genoemd, die in de hun aangewezen disciplines de beoordeling van de dossiers voorbereiden.
  § 2. De experten nemen met raadgevende stem deel aan de werkzaamheden van de Commissie indien ze daartoe opgeroepen worden.
  Ze zijn onderworpen aan het naleven van dezelfde verplichtingen als de leden onder de voorwaarden bepaald in artikel 14bis, § 1.

Art. 17bis. (Opgeheven) <KB 1997-10-21/33, art. 8, 022; Inwerkingtreding : 28-11-1997>

Art.18. <KB 1997-10-21/33, art. 9, 022; Inwerkingtreding : 28-11-1997> § 1. Op voorstel van de Commissie kan de Minister of zijn afgevaardigde de uitvoering van tijdelijke opdrachten of rapporten toevertrouwen aan consultanten, externe experten genoemd, die gekozen worden in functie van hun kwalificatie in het te behandelen onderwerp.
  § 2. De experten nemen met raadgevende stem deel aan de werkzaamheden van de Commissie indien ze daartoe opgeroepen worden.
  Ze zijn onderworpen aan het naleven van dezelfde verplichtingen als de leden onder de voorwaarden bepaald in artikel 14bis, § 1.

Art.19. <KB 1997-10-21/33, art. 10, 022; Inwerkingtreding : 28-11-1997> (§ 1.) Wanneer van de aanvrager bijkomende inlichtingen worden geëist, wordt de periode die door artikel 5 aan de Commissie wordt toegestaan, geschorst vanaf de datum waarop de inlichtingen worden aangevraagd tot op de datum dat zij ingediend worden of ten laatste tot op de door de Commissie vastgestelde datum voor hun indiening. (De periode die toegekend wordt voor het verlenen van bijkomende inlichtingen, kan in geen geval zes maand overschrijden.) <KB 1999-11-16/31, art. 4, 025; Inwerkingtreding : 02-12-1999> <KB 2002-06-19/37, art. 15, 028; Inwerkingtreding : 19-07-2002>
  (§ 2. De Commissie kan van de aanvrager eisen:
  - een monster van het geneesmiddel; indien een hulpmiddel voor dosering en/of toediening bij het geneesmiddel wordt gevoegd, dienen hiervan ook twee monsters ingediend te worden;
  - alle actieve bestanddelen van het geneesmiddel;
  - referentiematerialen, voornaamste onzuiverheden en voornaamste afbraakproducten.
  De monsters, bestanddelen, materialen en producten dienen in voldoende hoeveelheden te worden ingediend om twee volledige gehaltebepalingen uit te voeren en de nodige analyses te doen om zich ervan te vergewissen dat de door de fabrikant toegepaste controlemethoden, beschreven in het dossier, overeenkomstig artikel 2, eerste lid, 7°, bevredigend zijn.
  De monsters moeten ten laatste binnen de 7 dagen te rekenen vanaf de ontvangst van het verzoek van de Commissie worden ingediend.) <KB 1999-11-16/31, art. 4, 025; Inwerkingtreding : 02-12-1999>

Art.20. <KB 1997-10-21/33, art. 11, 022; Inwerkingtreding : 28-11-1997> De Commissie stelt een huishoudelijk reglement op, dat aan de goedkeuring van de Minister wordt onderworpen.

Art.21. De leden van de commissie, waarop het statuut van het rijkspersoneel niet toepasselijk is, hebben recht op :
  1. terugbetaling van de reiskosten, overeenkomstig de bepalingen van het koninklijk besluit van 18januari 1965, houdende algemene regeling inzake reiskosten;
  2. vergoeding van verblijfkosten, overeenkomstig de bepalingen van het koninklijk besluit van 24 december 1964, tot vaststelling van de vergoedingen wegens verblijfkosten toegekend aan de leden van het personeel der ministeries;
  3. presentiegeld volgens het tarief en onder de voorwaarden bepaald voor de leden van de Vaste commissies van het Ministerie van Volksgezondheid en van het Gezin.
  Voor de toepassing van de bepalingen onder 1 en 2, worden die personen gelijkgesteld met de ambtenaren van rang 15 tot 17.
  De personen waarvan sprake in artikel 18 kunnen, op vertoon van honorariumstaten, worden vergoed voor het werk en de rapporten die hun door de commissie zijn opgedragen.
  Die honorariumstaten moeten door de Minister of door zijn afgevaardigde worden goedgekeurd.

Art.22. <KB 1996-02-01/39, art. 14, 019; Inwerkingtreding : 28-03-1996> § 1. (De Minister kan de registratie schorsen of schrappen indien blijkt :
  - dat het geneesmiddel bij normaal gebruik schadelijk is;
  - dat de therapeutische werking van het geneesmiddel ontbreekt;
  - dat het geneesmiddel niet de opgegeven kwalitatieve of kwantitatieve samenstelling heeft;
  - dat de gegevens die in het registratiedossier voorkomen op grond van de artikelen 2, 2quater of 2quinquies onjuist zijn of niet werden gewijzigd overeenkomstig artikel 13, § 1;
  - dat de in artikel 2, 7°) voorziene controles niet werden verricht.) <KB 1999-06-23/41, art. 8, 024; Inwerkingtreding : 03-09-1999>
  Hij kan bovendien de registratie van een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik schorsen of schrappen indien blijkt :
  - dat het geneesmiddel wordt voorgesteld voor een gebruik dat op grond van andere wettelijke of reglementaire bepalingen verboden is;
  - dat de aangegeven wachttijd onvoldoende is om de veiligheid van de consumenten te waarborgen;
  - dat de verplichting, voorzien bij artikel 7bis, lid 1, niet wordt nageleefd.
  Hij kan eveneens, nadat hij de registratiehouder in gebreke gesteld heeft en deze daaraan geen gevolg verleende, de registratie schorsen of schrappen, wanneer de bepalingen betreffende (de samenvatting van de kenmerken van het product, de bijsluiter) of de etikettering van het geneesmiddel niet worden nageleefd. <KB 2002-03-12/33, art. 13, 027; Inwerkingtreding : 24-03-2002>
  § 2. Wanneer de Minister, voor geneesmiddelen beoogd in artikel 6bis, van oordeel is dat er redenen zijn om aan te nemen dat de wijziging in de voorwaarden van de registratie, haar schorsing of intrekking nodig zijn ter bescherming van de volksgezondheid, brengt hij er onverwijld het betrokken Comité van in kennis.
  Wanneer dringende maatregelen noodzakelijk zijn ter bescherming van de volksgezondheid en todat er een definitieve beslissing is genomen, kan de Minister het in de handel brengen en de aflevering van het betrokken geneesmiddel schorsen.
  Hij stelt de Commissie en de andere Lid-Staten uiterlijk de volgende werkdag in kennis van de redenen van deze maatregel.

Art. 22bis. <INGEVOEGD bij KB 1984-07-03/32, art. 19, 002; Inwerkingtreding : 29-08-1984> § 1. De gemotiveerde beslissing tot schorsing of schrapping van de registratie wordt ter kennis gebracht van de registratiehouder, die over een termijn van een maand beschikt om de Minister een memorie voor te leggen met de argumenten die hij tegen deze beslissing kan doen gelden. Bij ontstentenis, wordt de beslissing definitief bij het verstrijken van deze termijn.
  De Minister neemt een beslissing binnen de twee maanden na de indiening van de memorie, na advies van de Geneesmiddelencommissie, en deelt zijn definitieve beslissing mede aan de registratiehouder. De commissie kan, indien nodig, de registratiehouder horen.
  § 2. Elke definitieve beslissing tot schorsing of schrapping van de registratie heeft voor de registratiehouder de verplichting tot gevolg, onverwijld het geneesmiddel uit de handel te nemen, inbegrepen onder vorm van monster.
  § 3. (opgeheven) <KB 1996-02-01/39, art. 15, 019; Inwerkingtreding : 28-03-1996>

Art.23. De beslissing waarbij de aflevering van een geneesmiddel wordt verboden of opgeschort, ter voldoening aan de artikels 7 en 8 van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen, heeft van rechtswege de opschorting of de schrapping van de registratie van dat geneesmiddel tot gevolg, alsook van de preparaten en specialiteiten die dat geneesmiddel bevatten.

Art.24.   Opgeheven art. 1 van 17 FEBRUARI 2021. - Koninklijk besluit houdende de opheffing van de financiële bepalingen van uitvoeringsbesluiten op grond van de wet van 11 maart 2018 met betrekking tot de financiering van het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten

Art.25.   Opgeheven art. 1 van 17 FEBRUARI 2021. - Koninklijk besluit houdende de opheffing van de financiële bepalingen van uitvoeringsbesluiten op grond van de wet van 11 maart 2018 met betrekking tot de financiering van het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten

Art. 25bis.   Opgeheven art. 1 van 17 FEBRUARI 2021. - Koninklijk besluit houdende de opheffing van de financiële bepalingen van uitvoeringsbesluiten op grond van de wet van 11 maart 2018 met betrekking tot de financiering van het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten

Art.26.   Opgeheven art. 1 van 17 FEBRUARI 2021. - Koninklijk besluit houdende de opheffing van de financiële bepalingen van uitvoeringsbesluiten op grond van de wet van 11 maart 2018 met betrekking tot de financiering van het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten

Art.27. <KB 1992-12-31/39, art. 20, 018; Inwerkingtreding : 27-01-1993; evenwel zullen de houders van registraties die vóór 1 januari 1994 zijn toegekend aan de Minister voor de betrokken geneesmiddelen ontwerpen van etikettering en bijsluiters moeten voorleggen die in overeenstemming zijn met de bepalingen voorzien in de artikelen 2bis, 2ter, 2quater, 2quinquies, 2sexies en 2septies en dit ten laatste op het ogenblik van de vijfjaarlijkse hernieuwing van de registraties; KB 1992-12-31/39, art. 26, 018; Inwerkingtreding : 27-01-1993> § 1. Voor de toepassing van dit besluit wordt verstaan onder :
  1° vaccins, toxinen of serums, de stoffen die gebruikt worden om een actieve of passieve immuniteit teweeg te brengen of om een immuniteit vast te stellen;
  2° allergeen, elk produkt waarmee wordt beoogd een specifieke, verworven wijziging in de immunologische reactie op een allergie veroorzakend agens vast te stellen of uit te lokken.
  § 2. Voor de imunologische geneesmiddelen :
  1° dient de kwantitatieve beschrijving uitgedrukt te worden in massa, internationale eenheden, eenheden van biologische werking, aantal kiemen of voor zover mogelijk, specifieke proteïne-inhoud, al naar gelang het betrokken produkt;
  2° dient de uitdrukking "kwalitatieve en kwantitatieve beschrijving van de bestanddelen" te slaan op de desbetreffende beschrijving van de biologische werking of de proteïne-inhoud en wordt onder de uitdrukking "kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling" verstaan de samenstelling van het produkt uitgedrukt in termen van biologische werking of van proteine-inhoud;
  3° moet aan de benaming van het geneesmiddel de gebruikelijke of wetenschappelijke benaming van de actieve bestanddelen worden toegevoegd.
  § 3. De fabricageprocessen degelijk gevalideerd, die bij de vervaardiging van immunologische geneesmiddelen worden toegepast, moeten continu de conformiteit van de partijen kunnen waarborgen.

Art.28. <KB 1992-12-31/39, art. 22, 018; Inwerkingtreding : 27-01-1993; evenwel zullen de houders van registraties die vóór 1 januari 1994 zijn toegekend aan de Minister voor de betrokken geneesmiddelen ontwerpen van etikettering en bijsluiters moeten voorleggen die in overeenstemming zijn met de bepalingen voorzien in de artikelen 2bis, 2ter, 2quater, 2quinquies, 2sexies en 2septies en dit ten laatste op het ogenblik van de vijfjaarlijkse hernieuwing van de registraties; KB 1992-12-31/39, art. 26, 018; Inwerkingtreding : 27-01-1993> § 1. Voor de toepassing van dit besluit moet worden verstaan onder :
  1° "radiofarmaceuticum" elk geneesmiddel dat, wanneer het gebruiksklaar is, één of meer radionucliden (radioactieve isotopen) bevat, geïncorporeerd voor medische doeleinden;
  2° "generator" elk systeem dat een gebonden ouder-radionuclide bevat waaruit een dochter-radionuclide ontstaat verkregen door elutie of enige andere methode en die in een radiofarmaceuticum wordt gebruikt;
  3° "kit" elk preparaat dat moet worden gereconstitueerd of gecombineerd met radionucliden in het uiteindelijke radiofarmaceuticum, doorgaans voor de toediening ervan;
  4° "uitgangsstof" elke andere radionuclide voor het radioactief merken van een andere stof, voor de toediening ervan.
  § 2. Elke registratieaanvraag betreffende een generator dient, behalve de gegevens voorzien in artikel 2 van dit besluit, te bevatten :
  1° een algemene beschrijving van het systeem alsook een gedetailleerde beschrijving van de bestanddelen ervan die van invloed kunnen zijn op de samenstelling of de kwaliteit van het dochternuclidepreparaat;
  2° de kwalitatieve en kwantitatieve gegevens van de elutie of van het sublimaat.
  § 3. Op de buitenverpakking en op de primaire verpakking waarin zich geneesmiddelen bevinden die radionucliden bevatten moet een etiket zijn aangebracht dat in overeenstemming is met de voorschriften voor het veilig vervoer van radioactieve stoffen, die zijn vastgesteld door het Internationaal Agentschap voor Atoomenergie. Daarenboven moet de etikettering aan de volgende bepalingen voldoen :
  a) het etiket van de beschermende verpakking moet de in artikel 2bis of, naargelang het geval, in artikel 2ter genoemde gegevens bevatten. Daarenboven moet op dit etiket een volledige toelichting worden gegeven op de codes die op de flacon worden gebruikt en moet, zo nodig, voor een bepaalde tijd en datum worden vermeld welke de hoeveelheid radioaktiviteit per dosis of per flacon is alsook hoeveel capsules of, voor vloeistoffen, hoeveel milliliter zich in de recipiënt bevindt;
  b) het etiket van de flacon dient de volgende gegevens te bevatten :
  - de naam of code van het geneesmiddel, daarbij inbegrepen de naam of het scheikundig symbool van de radionuclide;
  - de identificatie en uiterste gebruiksdatum van de partij;
  - het internationale symbool voor radioaktiviteit;
  - de naam van de fabrikant;
  - de hoeveelheid radioaktiviteit zoals aangegeven in punt a).
  § 4. Onverminderd de vermeldingen voorzien in artikel 2sexies of, naargelang het geval, in artikel 2septies moet de bijsluiter die bij de radiofarmaceutica gevoegd wordt alle voorzorgsmaatregelen vermelden die door de gebruiker en de patiënt gedurende de bereiding en de toediening van het produkt moeten worden getroffen.

Art. 28bis. <KB 1999-06-23/41, art. 11, 024; Inwerkingtreding : 03-09-1999> § 1. Voor de toepassing van dit besluit wordt onder homeopathisch geneesmiddel verstaan :
  Elk geneesmiddel dat volgens een in de Europese Farmacopee of, bij gebreke daarvan, in de op dit moment in de door de Lidstaten officieel gebruikte farmacopeeën beschreven homeopathisch fabricageprocédé verkregen wordt uit produkten, substanties of mengsels die homeopathische grondstoffen worden genoemd.
  Een homeopathisch geneesmiddel kan ook meerdere werkzame bestanddelen bevatten.
  § 2. In afwijking op de bepalingen van dit besluit, wordt er een speciale vereenvoudigde registratieprocedure ingesteld wanneer het
  a) homeopathische geneesmiddelen voor menselijk gebruik betreft die aan alle volgende voorwaarden voldoen :
  - het geneesmiddel is voor oraal of uitwendig gebruik bestemd;
  - er is geen specifieke therapeutische indicatie vermeld op het etiket of in de informatie inzake het geneesmiddel;
  - de verdunningsgraad is zodanig dat het geneesmiddel gegarandeerd onschadelijk is; in het bijzonder mag het preparaat niet meer dan één deel per 10.000 van het stamproduct bevatten en niet meer dan één honderdste van de kleinste eventueel in de allopathische geneeskunde gebruikte dosis voor de werkzame bestanddelen waarvan de aanwezigheid in een allopathisch geneesmiddel met zich brengt dat een medisch voorschrift moet worden overgelegd; de Commissie voor homeopathische geneesmiddelen kan een kleinere verdunning aanvaarden op voorwaarde dat de onschadelijkheid van het geneesmiddel haar werd gewaarborgd op basis van een dossier, voorgelegd door de aanvrager van de registratie;
  of
  b) homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik betreft, andere dan immunologische, die aan alle volgende voorwaarden voldoen :
  - de wijze van toediening is beschreven in de Europese Farmacopee of, bij gebreke daarvan, in de op dit moment door de Lidstaten officieel gebruikte farmacopeeën;
  - er is geen specifieke therapeutische indicatie vermeld op het etiket of in de informatie inzake het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik;
  - de verdunningsgraad is zodanig dat het geneesmiddel gegarandeerd onschadelijk is; in het bijzonder mag het preparaat niet meer dan één deel per 10.000 van het stamproduct bevatten en niet meer dan één honderdste van de kleinste eventueel in de allopathische geneeskunde gebruikte dosis voor de werkzame bestanddelen waarvan de aanwezigheid in een allopathisch geneesmiddel met zich brengt dat een medisch voorschrift moet worden overgelegd; de Commissie voor homeopathische geneesmiddelen kan een kleinere verdunning aanvaarden op voorwaarde dat de onschadelijkheid van het geneesmiddel haar werd gewaarborgd op basis van een dossier, voorgelegd door de aanvrager van de registratie.
  § 3. De aanvraag tot speciale vereenvoudigde registratie mag betrekking hebben op een reeks geneesmiddelen die van dezelfde homeopathische grondstof of grondstoffen zijn afgeleid. Teneinde in het bijzonder de farmaceutische kwaliteit en de homogeniteit van de partijen van deze geneesmiddelen aan te tonen dient deze aanvraag vergezeld te gaan van de volgende documenten :
  - de wetenschappelijke benaming en/of een andere in een farmacopee voorkomende benaming van de homeopathische grondstof of grondstoffen, onder vermelding van de verschillende te registreren toedieningswijzen, farmaceutische vormen en verdunningsgraden;
  - een dossier waarin wordt beschreven hoe de homeopathische grondstof of grondstoffen wordt (worden) verkregen en gecontroleerd en waarin het homeopathische karakter met behulp van een gedegen bibliografie wordt onderbouwd;
  - het fabricage- en controledossier voor elke farmaceutische vorm en een beschrijving van de verdunnings- en potentiëringsmethoden;
  - de fabricagevergunning voor de betrokken geneesmiddelen;
  - een afschrift van de eventuele registratiebewijzen of vergunningen die in andere Lid-Staten voor dezelfde geneesmiddelen zijn afgegeven;
  - één of meer monsters of modellen van het handelsspecimen van de te registreren geneesmiddelen evenals twee monsters van elke grondstof of moedertinctuur;
  - gegevens betreffende de houdbaarheid van het geneesmiddel.
  (Met het oog op de registratie van homeopathische geneesmiddelen zoals bedoeld in het eerste lid kan vooraf een dossier worden ingediend met gegevens betreffende een bepaalde farmaceutische vorm die gemeenschappelijk is voor een reeks geneesmiddelen die van hetzelfde stamproduct of dezelfde stamproducten zijn afgeleid, of betreffende een bepaald type verdunning dat gemeenschappelijk is voor een reeks geneesmiddelen van die aard.
  Met het oog op het leveren van het bewijs van de onschadelijkheid van verdunningen die meer dan één deel per 10 000 van het stamproduct bevat of meer dan één honderdste van de kleinste eventueel in de allopathische geneeskunde gebruikte dosis voor de werkzame bestanddelen waarvan de aanwezigheid in een allopathisch geneesmiddel met zich meebrengt dat een medisch voorschrift moet worden voorgelegd, zoals bedoeld in § 2, a), derde streepje, mag eveneens vooraf een dossier worden ingediend met betrekking tot een bepaalde verdunning die gemeenschappelijk is voor een reeks geneesmiddelen die van hetzelfde stamproduct zijn afgeleid.
  [1 ...]1
  § 4. De aanvraag tot speciale vereenvoudigde procedure wordt gericht aan de commissie voor homeopathische geneesmiddelen.
  § 5. Op het etiket en, in voorkomend geval, de bijsluiter van de homeopathische geneesmiddelen geregistreerd krachtens § 2 worden verplicht de volgende vermeldingen aangebracht :
  1°) voor de homeopathische geneesmiddelen voor menselijk gebruik, behalve de vermelding "homeopathisch geneesmiddel geregistreerd volgens de speciale vereenvoudigde procedure" :
  a) de wetenschappelijke benaming en/of de gangbare algemene benaming van de homeopathische grondstof of grondstoffen, gevolgd door de verdunningsgraad, waarvoor gebruik wordt gemaakt van de symbolen van een overeenkomstig § 1 gebruikte farmacopee;
  b) naam en adres van degene die verantwoordelijk is voor het in de handel brengen, en eventueel van de fabrikant;
  c) de wijze van gebruik en, indien noodzakelijk, de wijze van toediening;
  d) een begrijpelijke aanduiding van de uiterste gebruiksdatum (maand, jaar);
  e) de farmaceutische vorm;
  f) de inhoud van het handelsspecimen;
  g) zo nodig de bijzondere voorzorgen voor bewaring;
  h) zo nodig een bijzondere waarschuwing;
  i) het partijnummer;
  j) het registratienummer;
  k) een waarschuwing waarbij de gebruiker wordt geadviseerd een arts te raadplegen indien de klachten aanhouden.
  2°) voor wat de homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik betreft, behalve de vermelding "homeopathisch geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik geregistreerd volgens de speciale vereenvoudigde procedure" en de vermelding van de beoogde diersoorten, de in 1°) opgesomde vermeldingen onder de punten a) tot en met j). ".
  3°) Op de kleine primaire verpakkingen waarop het niet mogelijk is de in 1°) bedoelde gegevens aan te brengen, moeten, behalve de vermeldingen "homeopathisch geneesmiddel geregistreerd volgens de speciale vereenvoudigde procedure" of "homeopathisch geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik geregistreerd volgens de speciale vereenvoudigde procedure", tenminste de volgende vermeldingen voorkomen :
  - de benaming van het geneesmiddel en, zo nodig, de concentratie en de toedieningsweg,
  - de toedieningswijze,
  - de aanduiding van de uiterste gebruiksdatum,
  - het nummer van de fabricagepartij,
  - de inhoud, uitgedrukt in gewicht, volume of eenheden.
  § 6. Voor de andere homeopathische geneesmiddelen dan deze bedoeld in § 2 van dit artikel, bepaalt de Minister die de Volksgezondheid onder zijn bevoegdheid heeft, op advies van de Commissie bedoeld in § 4, bijzondere voorschriften voor de farmacologische, toxicologische en klinische beproeving overeenkomstig de principes, de bijzonderheden en de tradities van de homeopathische geneeskunde.
  

Art. 28ter. <KB 2002-06-19/37, art. 18, 028; Inwerkingtreding : 19-07-2002> § 1. De Commissie voor homeopathische geneesmiddelen is samengesteld uit zestien effectieve leden en zestien plaatsvervangende leden door Ons benoemd. De leden wijzen uit hun midden een voorzitter en een ondervoorzitter aan.
  § 2. De leden van de Commissie voor homeopathische geneesmiddelen worden gekozen in functie van hun kwalificatie, in het bijzonder in de volgende disciplines :
  - toxicologie;
  - homeopathische geneeskunde;
  - analyse van geneesmiddelen;
  - farmacognosie;
  - microbiologie.
  § 3. Zijn bovendien van rechtswege lid met raadgevende stem :
  - de Adviseur-generaal van de Algemene Farmaceutische Inspectie of zijn afgevaardigde;
  - de Directeur van het Wetenschappelijk Instituut - Volksgezondheid - Louis Pasteur of zijn afgevaardigde;
  - de Voorzitter van de Farmacopeecommissie of zijn afgevaardigde;
  Zijn eveneens van rechtswege lid met raadgevende stem voor de evaluatie van de aanvragen tot registratie van homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik :
  - de gedelegeerd bestuurder van het Federaal Agentschap voor de Veiligheid van de Voedselketen of zijn afgevaardigde;
  - twee leden van de kamer voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik of van het secretariaat van deze kamer.
  § 4. De Commissie beraadslaagt geldig indien ten minste de helft der stemgerechtigde leden aanwezig zijn.
  De adviezen worden uitgebracht bij meerderheid der stemmen van de aanwezige leden met stemrecht.
  Bij staking van stemmen is de stem van de voorzitter beslissend.
  § 5. De mandaten hebben een duur van zes jaar en zijn hernieuwbaar.
  Het lid dat minder dan de helft der zittingen per jaar bijwoont, verliest zijn mandaat.
  Het mandaat neemt een einde wanneer het lid de volle leeftijd van achtenzestig jaar heeft bereikt.
  De persoon die wordt benoemd in vervanging van een lid beëindigt diens mandaat.
  § 6. Elk lid van de Commissie verbindt er zich toe :
  - iedere inlichting waarvan hij naar aanleiding van zijn opdracht kennis krijgt vertrouwelijk te behandelen;
  - de modaliteiten en vastgestelde termijnen na te leven om zijn rapporten in te dienen;
  - deel te nemen aan de vergaderingen waarvoor hij wordt opgeroepen.
  § 7. Zo nodig worden werkgroepen opgericht door de Commissie.
  § 8. Het secretariaat van de Commissie staat onder de leiding van de Inspecteur-generaal van de Algemene Farmaceutische Inspectie. Het wordt waargenomen door ambtenaren-apothekers aangewezen door de Minister. Zij kunnen door andere ambtenaren of beambten bijgestaan worden.
  Het secretariaat bereidt de dagorde van de vergaderingen voor en stelt de notulen op.
  In samenwerking met de voorzitter van de Commissie, staat het in voor de werking van de Commissie en waakt erover dat de termijnen die haar toebedeeld werden krachtens dit besluit voor het behandelen van aanvragen tot registratie alsook de procedure beschreven in dit besluit, nageleefd worden.
  § 9. De leden van de Commissie worden bijgestaan door experten verbonden aan het secretariaat, interne experten genoemd, die in de hun aangewezen disciplines de beoordeling van de dossiers voorbereiden.
  De experten nemen met raadgevende stem deel aan de werkzaamheden van de Commissie indien ze daartoe opgeroepen worden.
  Ze zijn onderworpen aan het naleven van dezelfde verplichtingen als de leden onder de voorwaarden bepaald in § 6.
  § 10. Op voorstel van de commissie kan de Minister of zijn afgevaardigde de uitvoering van tijdelijke opdrachten of rapporten toevertrouwen aan consultanten, externe experten genoemd, die gekozen worden in functie van hun kwalificatie in het te behandelen onderwerp.
  De experten nemen met raadgevende stem deel aan de werkzaamheden van de Commissie indien ze daartoe opgeroepen worden.
  Ze zijn onderworpen aan het naleven van dezelfde verplichtingen als de leden onder de voorwaarden bepaald in § 6.
  § 11. De Commissie stelt een huishoudelijk reglement op, dat aan de goedkeuring van de Minister wordt onderworpen.
  § 12. De leden van de Commissie, waarop het statuut van het rijkspersoneel niet toepasselijk is, hebben recht op :
  1. terugbetaling van de reiskosten, overeenkomstig de bepalingen van het koninklijk besluit van 18 januari 1965, houdende algemene regeling inzake reiskosten;
  2. vergoeding van verblijfkosten, overeenkomstig de bepalingen van het koninklijk besluit van 24 december 1964, tot vaststelling van de vergoedingen wegens verblijfkosten toegekend aan de leden van het personeel der ministeries;
  3. presentiegeld, overeenkomstig het besluit van de Regent van 15 juli 1946 dat het bedrag van de presentiegelden en de kosten bepaalt welke uitgekeerd worden aan de leden van de Vaste Commissies die van het departement van Volksgezondheid en van het Gezin afhangen.
  Voor de toepassing van de bepalingen onder 1 en 2, worden die personen gelijkgesteld met de ambtenaren van rang 15 tot 17.
  De personen waarvan sprake in § 10 kunnen, op vertoon van honorariumstaten, worden vergoed voor het werk en de rapporten die hun door de Commissie zijn opgedragen.
  Die honorariumstaten moeten door de Minister of door zijn afgevaardigde worden goedgekeurd.

Art. 28quater. <KB 1999-06-23/41, art. 12, 024; Inwerkingtreding : 03-09-1999> Voor de geneesmiddelen geregistreerd volgens de procedure bedoeld in artikel 28bis, § 2, heeft het niet-respecteren van de voorwaarden voorzien in deze paragraaf van rechtswege de schrapping van de registratie tot gevolg.

Art. 28quinquies. <KB 1996-04-19/31, art. 3, 020; Inwerkingtreding : 05-06-1996> § 1. Bij elke registratieaanvraag betreffende een uit menselijk bloed of plasma bereid geneesmiddel dienen volgende documenten te worden gevoegd :
  1° de beschrijving van de genomen maatregelen opdat het bloed of plasma dat gebruikt wordt bij de vervaardiging van het geneesmiddel geen overdracht van besmettelijke ziekten zou kunnen verwekken, inzonderheid de gegevens betreffende de herkomst van het bloed of plasma alsook de genomen maatregelen ter selektie en controle van de donors;
  2° de beschrijving van de gebruikte methode ter beperking of uitschakeling van ziekteverwekkende virussen die door het uit menselijk bloed of plasma bereide geneesmiddel kunnen worden overgebracht;
  3° de beschrijving van de deugdelijk gevalideerde fabricage- en zuiveringsprocessen die worden toegepast bij de vervaardiging van het geneesmiddel.
  Zij dienen continu de conformiteit van de partijen te waarborgen en voor zover dit op grond van de techniek mogelijk is, de afwezigheid van specifieke virale besmettingen te waarborgen.
  § 2. De donors en centra voor afname van menselijk bloed en plasma gebruikt bij de vervaardiging van het geneesmiddel, moeten steeds duidelijk te identificeren zijn, bijvoorbeeld bij middel van een code.
  De naam van de donor mag niet worden gebruikt.
  § 3. De kwantitatieve gegevens van deze geneesmiddelen dienen uitgedrukt te worden in massa, internationale eenheden of eenheden met een biologische werking, naargelang van hetgeen op het betreffende produkt van toepassing is.
  Voor de toepassing van dit besluit heeft de uitdrukking "kwalitatieve en kwantitatieve gegevens van de bestanddelen" betrekking op gegevens met betrekking tot de biologische werking en de uitdrukking "kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling" op de samenstelling van het produkt uitgedrukt in termen van biologische werking.
  § 4. In elk document dat in het kader van dit besluit wordt opgesteld en waarin de naam van een uit menselijk bloed of plasma bereid geneesmiddel wordt gebruikt, moet ten minste éénmaal de algemene of wetenschappelijke naam van de actieve bestanddelen worden vermeld, terwijl deze naam in de overige gevallen door een afkorting kan worden vervangen.
  (§ 5. In afwijking van paragrafen 1 tot en met 4, indien de registratieaanvraag een geneesmiddel betreft dat geniet van de afwijking voorzien in het koninklijk besluit van 19 april 1996 tot afwijking van de wet van 5 juli 1994 betreffende bloed en bloedderivaten van menselijke oorsprong, verschaft de aanvrager de nodige elementen om vast te stellen dat de wetgeving van het land waar het bloed of plasma afgenomen wordt, dat voor de fabricage van het geneesmiddel dient, garanties van kwaliteit en veiligheid biedt die gelijkwaardig zijn aan deze die de voornoemde wet verzekert wat het afnemen betreft.) <KB 1996-04-19/32, art. 1, 020; Inwerkingtreding : 05-06-1996>
  (In dit geval, teneinde haar advies uit te brengen, gaat de Geneesmiddelencommissie na of de elementen van het registratiedossier en de inlichtingen bedoeld in het eerste lid de kwaliteit en de veiligheid van het geneesmiddel waarborgen.) <KB 2002-08-22/38, art. 1, 029; Inwerkingtreding : 17-09-2002>
  (De bepalingen van deze paragraaf zijn eveneens van toepassing op :
  - geneesmiddelen in de fabricage waarvan bloedderivaten van menselijke oorsprong gebruikt worden;
  - geneesmiddelen waaraan bloedderivaten van menselijke oorsprong worden toegevoegd.) <KB 1996-04-19/32, art. 1, 020; Inwerkingtreding : 05-06-1996>

Art. 28sexies. <KB 2002-03-12/33, art. 14, 027; Inwerkingtreding : 24-03-2002> § 1. Het " Belgisch Centrum voor Geneesmiddelenbewaking voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik ", ingesteld bij de Algemene Farmaceutische Inspectie, hierna BCGH genoemd, staat in voor de verzameling van voor het toezicht op geneesmiddelen voor menselijk gebruik nuttige gegevens, met name over hun bijwerkingen van deze geneesmiddelen bij de mens en voor de wetenschappelijke beoordeling van deze gegevens.
  De verzamelde gegevens worden gerelateerd aan de beschikbare gegevens over de geneesmiddelenconsumptie.
  Het BCGH houdt bij de uitvoering van haar taken tevens rekening met alle beschikbare informatie over verkeerd gebruik en misbruik van geneesmiddelen die gevolgen kan hebben voor de beoordeling van hun baten en risico's.
  § 2. De registratiehouder wordt voortdurend en zonder onderbreking bijgestaan door een terzake gekwalificeerde, voor de geneesmiddelenbewaking verantwoordelijke persoon.
  Deze laatste is belast met :
  a) de totstandbrenging en het beheer van een systeem dat waarborgt dat gegevens over alle vermoedelijke bijwerkingen die aan het personeel van de onderneming die de houder van de registratie is en aan de artsenbezoekers worden gemeld, zodanig worden verzameld en geordend dat zij op ten minste één plaats in de Gemeenschap toegankelijk zijn;
  b) de voorbereiding van de in § 4, zesde lid genoemde verslagen voor het BCGH in de vorm die door de Minister wordt voorgeschreven, overeenkomstig de in § 6 bedoelde richtsnoeren;
  c) de taak ervoor te zorgen dat aan elk verzoek van het BCGH om verstrekking van voor de beoordeling van de aan een geneesmiddel verbonden baten en risico's benodigde aanvullende gegevens, snel en volledig wordt voldaan, met inbegrip van gegevens over het afzetvolume van of het aantal voorschriften voor het betrokken geneesmiddel;
  d) de verstrekking aan het BCGH van alle andere informatie die relevant is voor de beoordeling van de baten en risico's van een geneesmiddel, met inbegrip van relevante informatie over veiligheidsonderzoek na toelating.
  § 3. De voor de geneesmiddelenbewaking inzake geneesmiddelen voor menselijk gebruik verantwoordelijke persoon dient te zijn ingeschreven op een lijst die is opgesteld en die wordt bijgehouden door de Minister.
  Enkel de personen die in het bezit zijn van het wettelijk diploma van hetzij apotheker, hetzij doctor in de genees -, heel - en verloskunde, hetzij arts, die behaald werden overeenkomstig de wetgeving op het toekennen van academische graden en het programma van de universitaire examens of die er wettelijk zijn van vrijgesteld, kunnen erkend worden als verantwoordelijke voor de geneesmiddelenbewaking inzake geneesmiddelen voor menselijk gebruik.
  De onderdanen van een andere Lidstaat van de Europese Unie of van een andere Staat die partij is bij de Overeenkomst betreffende de Europese Economische Ruimte die houder zijn van een gelijkwaardig diploma kunnen eveneens worden erkend.
  Zij dienen het bewijs te leveren een ervaring van minimum één jaar te bezitten op het gebied van de geneesmiddelenbewaking door het voorleggen van een getuigschrift met de beschrijving van de vervulde taken.
  Het getuigschrift wordt afgeleverd door de persoon of de instelling bij wie deze ervaring werd opgedaan.
  De juistheid van dit getuigschrift kan door ambtenaren van de Algemene Farmaceutische Inspectie nagegaan worden.
  De functie van verantwoordelijke inzake geneesmiddelenbewaking is onverenigbaar met deze van beheerder van een farmaceutische onderneming.
  De aanvraag tot inschrijving op de lijst van de verantwoordelijken inzake geneesmiddelenbewaking wordt aan de Minister gericht, vergezeld van de vereiste bewijsstukken.
  De lijst van de gedurende het jaar ingeschreven personen en hun kwalificatie wordt elk jaar in het Belgisch Staatsblad bekendgemaakt.
  § 4. De registratiehouder is verplicht alle vermoedelijke bijwerkingen die zich in de Gemeenschap of in een derde land voordoen gedetailleerd te registreren.
  De registratiehouder is verplicht alle vermoedelijke ernstige bijwerkingen waarvan hij door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg in kennis wordt gesteld, te registreren en deze onmiddellijk en uiterlijk binnen 15 kalenderdagen na ontvangst van de informatie te melden aan het BCGH indien het voorval zich heeft voorgedaan in België.
  De registratiehouder is verplicht alle andere vermoedelijke ernstige bijwerkingen die overeenkomstig de in § 6 bedoelde richtsnoeren aan de rapportagecriteria voldoen en waarvan redelijkerwijs kan worden verwacht dat hij daarvan op de hoogte is, te registreren en deze onmiddellijk en uiterlijk binnen 15 kalenderdagen na ontvangst van de informatie te melden aan het BCGH indien het voorval zich heeft voorgedaan in België.
  De registratiehouder zorgt ervoor dat alle vermoedelijke ernstige onverwachte bijwerkingen die zich op het grondgebied van een derde land voordoen en waarvan hij door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg in kennis wordt gesteld, onmiddellijk en uiterlijk binnen 15 kalenderdagen na ontvangst van de informatie overeenkomstig de in § 6 bedoelde richtsnoeren worden gemeld, zodat deze informatie beschikbaar is voor het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling en het BCGH indien het geneesmiddel in België is geregistreerd.
  Wanneer het gaat om geneesmiddelen waarvoor de wederzijdse erkenningsprocedure, bedoeld in artikel 6bis van dit besluit, van toepassing is, zorgt de registratiehouder er bovendien voor dat alle vermoedelijke ernstige bijwerkingen die zich in de Gemeenschap voordoen, worden gemeld in de vorm en met de frequentie die worden overeengekomen met de referentie - lidstaat of een bevoegde instantie die als referentie - lidstaat optreedt, en wel zodanig dat de informatie toegankelijk is voor de referentie - lidstaat.
  Tenzij als voorwaarde voor de verlening van de registratie of nadien in de in § 6 bedoelde richtsnoeren andere eisen zijn vastgesteld, worden meldingen van alle bijwerkingen in de vorm van een periodiek veiligheidsverslag bij het BCGH ingediend, hetzij onmiddellijk op verzoek, hetzij periodiek volgens het volgende schema : de eerste twee jaar na de registratie om de zes maanden, de volgende twee jaar om de twaalf maanden en bij de eerste hernieuwing. Daarna wordt het periodiek veiligheidsverslag tegelijk met de aanvraag voor hernieuwing van de vergunning om de vijf jaar ingediend. In het periodiek veiligheidsverslag wordt een wetenschappelijke beoordeling van de baten en risico's van het geneesmiddel opgenomen.
  Na de verlening van een registratie kan de registratiehouder, indien van toepassing, volgens de procedure van Verordening (EG) nr. 541/95 van de Commissie van 10 maart 1995 betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van een vergunning om een geneesmiddel in de handel te brengen die door een bevoegde Lidstaat is afgegeven, verzoeken de in het vorige lid bedoelde periodes te wijzigen. Indien deze Verordening niet van toepassing is, kan de registratiehouder verzoeken de in het vorige lid bedoelde periodes te wijzigen overeenkomstig artikel 11 van dit besluit.
  § 5. Het BCGH geeft de meldingen van vermoedelijke ernstige bijwerkingen onmiddellijk en uiterlijk binnen de 15 kalenderdagen na de melding ter kennis van het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling en de andere Lidstaten door inbrenging van deze gegevens in het netwerk voor gegevensverwerking.
  Dit netwerk voor gegevensverwerking, opgezet binnen het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling, strekt ertoe de informatie over geneesmiddelenbewaking betreffende de in de Gemeenschap in de handel gebrachte geneesmiddelen beschikbaar te maken aan alle bevoegde instanties voor geneesmiddelenbewaking in de Gemeenschap.
  Het BCGH geeft de meldingen van vermoedelijke ernstige bijwerkingen die zich in België hebben voorgedaan en die haar zijn gemeld door beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg onmiddellijk en uiterlijk binnen de 15 kalenderdagen na de melding ter kennis van de registratiehouder.
  § 6. De verzameling, de verifiëring en de presentatie van de verslagen over bijwerkingen, alsook de elektronische uitwisseling van informatie inzake geneesmiddelenbewaking gebeurt overeenkomstig richtsnoeren die worden opgesteld en bekendgemaakt door de Commissie in volume 9 van de " Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie " en de aanpassingen daarvan.
  Voor de interpretatie van de in artikel 1, § 3, 11°) en 13°) gegeven definities dient rekening gehouden te worden met deze richtsnoeren.
  § 7. Indien de Minister op grond van de beoordeling van gegevens over geneesmiddelenbewaking van oordeel is dat de registratie overeenkomstig de in § 6 bedoelde richtsnoeren dient te worden geschorst, ingetrokken of gewijzigd, stelt hij het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling, de andere Lidstaten en de registratiehouder hiervan onmiddellijk in kennis.
  In noodgevallen kan de Minister de registratie van een geneesmiddel schorsen, mits het Europees Bureau, de Commissie en de andere Lidstaten daarvan uiterlijk op de volgende werkdag in kennis worden gesteld.

Art. 28septies. <KB 2002-03-12/33, art. 15, 027; Inwerkingtreding : 24-03-2002> § 1. Het " Belgisch Centrum voor Geneesmiddelenbewaking van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik " ingesteld bij de Algemene Farmaceutische Inspectie, hierna genoemd BCGV, staat in voor de verzameling van informatie die nuttig is voor het toezicht op geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, met name over bijwerkingen bij dieren en bij mensen bij het gebruik van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik en voor de wetenschappelijke beoordeling van deze informatie.
  Deze informatie wordt gecombineerd met de beschikbare gegevens over de verkoop en het voorschrijven van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.
  Het BCGV houdt ook rekening met alle beschikbare informatie over een lagere werkzaamheid dan te verwachten is, over gebruik " buiten SKP ", onderzoek naar de juistheid van de wachttijd en potentiële milieuproblemen ten gevolge van het gebruik van het geneesmiddel, geïnterpreteerd overeenkomstig de in § 6 bedoelde richtsnoeren, die gevolgen kan hebben voor de beoordeling van de baten en risico's.
  § 2. De registratiehouder wordt voortdurend en zonder onderbreking bijgestaan door een terzake gekwalificeerde, voor de geneesmiddelenbewaking verantwoordelijke persoon die belast is met de taken bedoeld in artikel 28sexies, § 2.
  § 3. De voor de geneesmiddelenbewaking inzake geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik verantwoordelijke persoon dient te zijn ingeschreven op een lijst die is opgesteld en die wordt bijgehouden door de Minister.
  Enkel de personen die in het bezit van het wettelijk diploma van hetzij apotheker, hetzij dokter in de diergeneeskunde, hetzij dierenarts, die behaald werden overeenkomstig de wetgeving op het toekennen van academische graden en het programma van de universitaire examens of die er wettelijk zijn van vrijgesteld, kunnen erkend worden als verantwoordelijke voor de geneesmiddelenbewaking voor diergeneeskundig gebruik.
  De onderdanen van een andere Lidstaat van de Europese Unie of van een andere Staat die partij is bij de Overeenkomst betreffende de Europese Economische Ruimte die houder zijn van een gelijkwaardig diploma kunnen eveneens worden erkend.
  De voorwaarden en modaliteiten tot inschrijving op de lijst van verantwoordelijken inzake geneesmiddelenbewaking voorzien in artikel 28sexies, § 3 zijn van toepassing.
  § 4. De registratiehouder van een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik is verplicht alle vermoedelijke bijwerkingen die zich in de Gemeenschap of in een derde land voordoen gedetailleerd te registreren.
  De registratiehouder is verplicht alle vermoedelijke ernstige bijwerkingen bij de mens in verband met het gebruik van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik waarvan redelijkerwijs kan worden verwacht dat hij daarvan op de hoogte is of waarvan hij in kennis wordt gesteld, te registreren en deze onmiddellijk en uiterlijk binnen 15 kalenderdagen na ontvangst van de informatie te melden aan het BCGV indien het voorval zich heeft voorgedaan in België.
  De registratiehouder zorgt ervoor dat alle vermoedelijke ernstige en onverwachte bijwerkingen en bijwerkingen bij de mens die zich op het grondgebied van een derde land voordoen, onmiddellijk en uiterlijk binnen 15 kalenderdagen na ontvangst van de informatie overeenkomstig de in § 6 bedoelde richtsnoeren worden gemeld, zodat deze informatie beschikbaar is voor het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling en het BCGV indien het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik in België is geregistreerd.
  Wanneer het gaat om geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik waarvoor de wederzijdse erkenningsprocedure, bedoeld in artikel 6bis van dit besluit, van toepassing is, zorgt de registratiehouder er bovendien voor dat alle vermoedelijke ernstige bijwerkingen en bijwerkingen bij de mens die zich in de Gemeenschap voordoen, worden gemeld in de vorm en met de frequentie die worden overeengekomen met de referentie - lidstaat of een bevoegde instantie die als referentie - lidstaat is aangewezen, en wel zodanig dat de informatie toegankelijk is voor de referentie - lidstaat.
  Tenzij als voorwaarde voor de verlening van de registratie andere eisen zijn vastgesteld, worden meldingen van alle bijwerkingen in de vorm van een periodiek veiligheidsverslag bij het BCGV ingediend, hetzij onmiddellijk op verzoek, hetzij periodiek volgens het volgende schema : de eerste twee jaar na de registratie om de zes maanden, de volgende twee jaar om de twaalf maanden en bij de eerste verlenging. Daarna wordt het periodiek veiligheidsverslag tegelijk met de aanvraag voor verlenging van de registratie om de vijf jaar ingediend. In de periodieke veiligheidsverslagen wordt een wetenschappelijke beoordeling van de baten en risico's van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik opgenomen.
  Na de verlening van een registratie kan de registratiehouder, indien van toepassing, volgens de procedure bepaald in Verordening (EG) nr. 541/95 van de Commissie van 10 maart 1995 betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van een vergunning om een geneesmiddel in de handel te brengen die door een bevoegde Lidstaat is afgegeven, verzoeken de in het vorige lid bedoelde periodes te wijzigen. Indien deze Verordening niet van toepassing is, kan de registratiehouder verzoeken de in het vorige lid bedoelde periodes te wijzigen overeenkomstig artikel 11 van dit besluit.
  § 5. Het BCGV geeft de meldingen van vermoedelijke ernstige bijwerkingen en bijwerkingen bij de mens die zich in Belgie hebben voorgedaan, overeenkomstig de in § 6 bedoelde richtsnoeren onmiddellijk en uiterlijk binnen de 15 kalenderdagen na de kennisgeving ter kennis van het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling en de andere Lidstaten door inbrenging in het netwerk voor gegevensverwerking bedoeld in artikel 28sexies, § 5, eerste en tweede lid.
  Het BCGV geeft de meldingen van vermoedelijke ernstige bijwerkingen en bijwerkingen bij de mens die zich in België hebben voorgedaan onmiddellijk en uiterlijk binnen de 15 kalenderdagen na de kennisgeving ter kennis van de registratiehouder.
  § 6. De verzameling, de verifiëring en de presentatie van de verslagen over bijwerkingen alsook de elektronische uitwisseling van informatie over diergeneeskundige geneesmiddelenbewaking gebeurt overeenkomstig richtsnoeren die worden opgesteld en bekendgemaakt door de Commissie in volume 9 van de " Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie " en de aanpassingen daarvan.
  Voor de interpretatie van de in artikel 1, § 3, 12°) en 14°) gegeven definities dient rekening gehouden te worden met deze richtsnoeren.
  § 7. Indien de Minister op grond van de beoordeling van gegevens over diergeneeskundige geneesmiddelenbewaking van mening is dat een registratie dient te worden geschorst, ingetrokken of gewijzigd teneinde de indicaties of de beschikbaarheid te beperken, de dosering te wijzigen, een contra - indicatie toe te voegen of een nieuwe voorzorgsmaatregel toe te voegen, stelt hij het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling, de andere lidstaten en de houder van de registratie hiervan onmiddellijk in kennis.
  In noodgevallen kan de Minister de registratie van een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik schorsen, mits het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling, de Commissie en de andere lidstaten daarvan uiterlijk op de volgende werkdag in kennis worden gesteld.

Art.29. Op de recipient en op de buitenste verpakking van het geneesmiddel moet het registratienummer voorkomen.
  Wanneer het registratienummer is aangebracht, is men ervan vrijgesteld het nummer van de vergunning, bepaald in artikel 20, 5°, van het koninklijk besluit van 6 juni 1960, op te geven.

Art.30. <KB 1996-02-01/39, art. 17, 019; Inwerkingtreding : 28-03-1996> De overtredingen van de bepalingen van dit besluit worden gestraft met de straffen bepaald door de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen.

Art.31. § 1. De artikelen 14, 15, 16, 17, §1, 19, 20, 25 en 26 van dit besluit treden in werking de dag waarop het in het Belgisch Staatsblad wordt bekendgemaakt.
  § 2. Op dezelfde dag worden de artikelen 14 tot en met 23 van het koninklijk besluit van 10 oktober 1966, betreffende de registratie van de geneesmiddelen, gewijzigd door het koninklijk besluit van 2 maart 1967, opgeheven.
  De Geneesmiddelencommissie, samengesteld krachtens bovengenoemd besluit, blijft echter verder functioneren tot op de eerste dag van de maand, volgend op die gedurende welke het koninklijk besluit, tot benoeming van de voorzitter, de plaatsvervangende voorzitter en de gewone en plaatsvervangende leden van de commissie, in het Belgisch Staatsblad is bekendgemaakt.
  Op dezelfde dag treden de andere bepalingen van dit besluit in werking met uitzondering van artikel 29, dat in werking treedt op de eerste dag van de zevende maand, volgend op die gedurende welke het in het Belgisch Staatsblad is bekendgemaakt en worden de bepalingen van het bovengenoemd koninklijk besluit van 10 oktober 1966, die nog van kracht zijn, opgeheven.

Art.32. Onze Minister van Volksgezondheid is belast met de uitvoering van dit besluit.

Art. 1N. DEEL I. Eisen voor gestandaardiseerde dossiers van vergunningen voor het in de handel brengen. <INGEVOEGD bij KB 2004-03-04/30, art. 5, 030; Inwerkingtreding : 10-03-2004>
  1. MODULE 1 : Administratieve informatie
  1.1. Inhoudsopgave
  Er wordt een volledige inhoudsopgave opgenomen van de modules 1 tot en met 5 van het dossier voor een vergunning voor het in de handel brengen.
  1.2. Aanvraagformulier
  Van het geneesmiddel waarvoor de aanvraag wordt ingediend, worden de naam en de naam/namen van de werkzame stof(fen) vermeld, alsook de farmaceutische vorm, de wijze van toediening, de dosering en de uiteindelijke aanbiedingsvorm, met inbegrip van de verpakking.
  Verder worden de naam en het adres van de aanvrager vermeld, alsook de naam en het adres van de fabrikanten en van de locaties die betrokken zijn bij de verschillende fabricagefasen (met inbegrip van de fabrikant van het eindproduct en de fabrikant(en) van de werkzame stof(fen)), alsook, in voorkomend geval, de naam en het adres van de invoerder.
  De aanvrager vermeldt ook het soort aanvraag en welke monsters eventueel zijn verstrekt.
  Bij de administratieve gegevens voegt de aanvrager kopieën van de vergunning voor de vervaardiging, zoals gedefinieerd in artikel 2 van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen, alsmede een lijst van landen waar een vergunning is verleend, kopieën van alle samenvattingen van de kenmerken van het product gedefinieerd in artikel 2quater van dit besluit, zoals die door de lidstaten zijn goedgekeurd, en een lijst van landen waar een aanvraag is ingediend.
  Zoals op het aanvraagformulier is aangegeven, verstrekken de aanvragers onder meer bijzonderheden over het geneesmiddel waarvoor de aanvraag wordt ingediend, over de rechtsgrond van de aanvraag, over de voorgestelde houder van de vergunning voor het in de handel brengen en de fabrikant(en), over de status van weesgeneesmiddelen, over wetenschappelijk advies en over kindergeneeskundige ontwikkelingsprogramma's.
  1.3. Samenvatting van de kenmerken van het product, etikettering en bijsluiter
  1.3.1. Samenvatting van de kenmerken van het product
  De aanvrager stelt een samenvatting van de kenmerken van het product overeenkomstig artikel 2quater van dit besluit voor.
  1.3.2. Etikettering en bijsluiter
  De aanvrager stelt een tekst voor de etikettering van de primaire verpakking en de buitenverpakking, alsook voor de bijsluiter voor. Hierin worden alle verplichte elementen opgenomen die in de artikelen 2bis en 2sexies van dit besluit voor de etikettering van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en voor de bijsluiter zijn vermeld.
  1.3.3. Model en monsters
  De aanvrager verstrekt monsters en/of modellen van de primaire verpakking, van de buitenverpakking, van de etikettering en van de bijsluiters voor het betrokken geneesmiddel.
  1.3.4. Samenvattingen van de kenmerken van het product die al in de Lid-Staten zijn goedgekeurd
  Bij de administratieve gegevens van het aanvraagformulier voegt de aanvrager in voorkomend geval kopieën van alle samenvattingen van de kenmerken van het product overeenkomstig de artikelen 11 en 21 van Richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik, zoals die door de lid-Staten zijn goedgekeurd, en een lijst van landen waar een aanvraag is ingediend.
  1.4. Informatie over de deskundigen
  Overeenkomstig artikel 2, tweede tot en met vijfde lid van dit besluit, moeten deskundigen uitvoerige verslagen verstrekken over hun bevindingen ten aanzien van de bescheiden en gegevens die het dossier voor een vergunning voor het in de handel brengen vormen, en in het bijzonder ten aanzien van de modules 3, 4 en 5 (respectievelijk chemische, farmaceutische en biologische documentatie, niet-klinische documentatie en klinische documentatie). De deskundigen stellen de cruciale punten in verband met de kwaliteit van het geneesmiddel en het onderzoek dat bij mensen en dieren is uitgevoerd aan de orde, waarbij alle voor de beoordeling relevante gegevens worden vermeld.
  Aan deze eisen wordt voldaan door een algemene samenvatting betreffende de kwaliteit, een niet-klinisch overzicht (gegevens van bij dieren uitgevoerd onderzoek) en een klinisch overzicht te verstrekken, die in module 2 van het dossier van de aanvraag worden gevoegd. In module 1 wordt een door de deskundigen ondertekende verklaring opgenomen en wordt beknopte informatie gegeven over hun diploma's, opleiding en werkervaring. De deskundigen moeten beschikken over passende technische kwalificaties of beroepskwalificaties. Beroepsmatige banden tussen de deskundige en de aanvrager moeten worden vermeld.
  1.5. Specifieke eisen voor andere soorten aanvragen
  In deel II van deze bijlage zijn specifieke eisen voor andere soorten aanvragen opgenomen.
  1.6. Milieurisicobeoordeling
  Indien van toepassing, bevatten aanvragen tot vergunningen voor het in de handel brengen een risicobeoordelingsoverzicht waarin de mogelijke risico's voor het milieu als gevolg van het gebruik en/of de verwijdering van het geneesmiddel worden beoordeeld en worden voorstellen voor passende etiketteringsbepalingen gedaan. Ook wordt aandacht besteed aan het milieurisico dat verbonden is aan het vrijkomen van geneesmiddelen die genetisch gemodificeerde organismen (GGO's) bevatten of daaruit bestaan in de zin van artikel 2 van Richtlijn 2001/18/EG van het Europees Parlement en de Raad inzake de doelbewuste introductie van genetisch gemodificeerde organismen in het milieu en tot intrekking van Richtlijn 90/220/EEG van de Raad.
  Informatie over het milieurisico wordt als aanhangsel bij module 1 gevoegd.
  De informatie wordt overeenkomstig Richtlijn 2001/18/EG weergegeven, waarbij rekening wordt gehouden met door de Commissie over de tenuitvoerlegging van die richtlijn gepubliceerde richtsnoeren.
  De informatie bestaat uit :
  - een inleiding;
  - een kopie van elke schriftelijke toestemming om voor onderzoeks- en ontwikkelingsdoeleinden doelbewust GGO's in het milieu te introduceren, overeenkomstig deel B van Richtlijn 2001/18/EG;
  - de uit hoofde van de bijlagen II tot en met IV bij Richtlijn 2001/18/EG vereiste informatie, met inbegrip van de detectie- en bepalingstechnieken en de unieke code van het GGO, plus alle aanvullende informatie over het GGO of het geneesmiddel die voor de beoordeling van het milieurisico van belang is;
  - een milieurisicobeoordelingsrapport op grond van de in de bijlagen III en IV bij Richtlijn 2001/18/EG genoemde informatie en overeenkomstig bijlage II bij Richtlijn 2001/18/EG;
  - een conclusie waarin, rekening houdend met de bovenstaande informatie en de milieurisicobeoordeling, een passende strategie voor risicobeheersing wordt voorgesteld met inbegrip van een plan voor toezicht na het in de handel brengen en bijzondere gegevens die in de samenvatting van de kenmerken van het product, de etikettering en de bijsluiter moeten worden opgenomen, voorzover relevant voor het GGO en voor het geneesmiddel;
  - passende maatregelen om het publiek te informeren.
  Tot slot worden een handtekening van de auteur met dagtekening, informatie over de diploma's, de opleiding en de werkervaring van de auteur en een verklaring over de band tussen de auteur en de aanvrager opgenomen.
  2. MODULE 2 : Samenvattingen
  In deze module worden de in de modules 3, 4 en 5 van het dossier gepresenteerde chemische, farmaceutische en biologische gegevens, niet-klinische gegevens en klinische gegevens samengevat en worden de in artikel 2, tweede tot en met vijfde lid van dit besluit beschreven verslagen en overzichten opgenomen.
  Cruciale punten worden aan de orde gesteld en geanalyseerd. Er worden feitelijke samenvattingen met tabellen gegeven. Deze verslagen bevatten verwijzingen naar de tabellen of de informatie in de uitgebreide documentatie van module 3 (chemische, farmaceutische en biologische documentatie), module 4 (niet-klinische documentatie) en module 5 (klinische documentatie).
  De informatie in module 2 volgt de vorm, de inhoud en de nummering die in deel 2 van de Notice to Applicants zijn beschreven. De overzichten en samenvattingen moeten voldoen aan de onderstaande basisbeginselen en eisen :
  2.1. Algemene inhoudsopgave
  Module 2 bevat een inhoudsopgave van de wetenschappelijke documentatie die in de modules 2 tot en met 5 is opgenomen.
  2.2. Inleiding
  Er wordt informatie gegeven over de farmacologische klasse, de werkingswijze en het voorgestelde klinische gebruik van het geneesmiddel waarvoor een vergunning voor het in de handel brengen wordt aangevraagd.
  2.3. Algemene samenvatting betreffende de kwaliteit
  In deze samenvatting wordt een overzicht gegeven van de chemische, farmaceutische en biologische informatie.
  Belangrijke cruciale parameters en aangelegenheden in verband met kwalitatieve aspecten worden benadrukt en indien van de toepasselijke richtsnoeren is afgeweken, wordt dit gemotiveerd. Dit document volgt het onderzoeksterrein en de hoofdlijnen van de desbetreffende gedetailleerde gegevens van module 3.
  2.4. Niet-klinisch overzicht
  Er wordt een geïntegreerde en kritische beoordeling van de niet-klinische evaluatie van het geneesmiddel bij dieren/in vitro gegeven. Ook worden de controlestrategie en de afwijkingen van de toepasselijke richtsnoeren besproken en gemotiveerd.
  Behalve bij biologische geneesmiddelen, wordt een beoordeling van de onzuiverheden en afbraakproducten met hun potentiële farmacologische en toxicologische effecten gegeven. Besproken wordt wat de gevolgen kunnen zijn van verschillen in chiraliteit, chemische vorm en onzuiverheidsprofielen tussen de bij het niet-klinische onderzoek gebruikte stof en het product dat in de handel wordt gebracht.
  Bij biologische geneesmiddelen wordt beoordeeld in hoeverre het bij het niet-klinische en het klinische onderzoek gebruikte materiaal en het geneesmiddel dat in de handel wordt gebracht vergelijkbaar zijn.
  Van nieuwe hulpstoffen wordt een specifieke veiligheidsbeoordeling gemaakt.
  De met niet-klinisch onderzoek aangetoonde kenmerken van het geneesmiddel worden gedefinieerd en besproken wordt wat de gevolgen zijn van de bevindingen voor de veiligheid van het geneesmiddel voor het beoogde klinische gebruik bij mensen.
  2.5. Klinisch overzicht
  Het klinische overzicht geeft een kritische analyse van de klinische gegevens die in de klinische samenvatting en in module 5 zijn opgenomen. Er wordt ingegaan op de aanpak van de klinische ontwikkeling van het geneesmiddel, inclusief kritische opzet van het onderzoek, op beslissingen in verband met het onderzoek en op de onderzoeksresultaten.
  Er wordt een beknopt overzicht gegeven van de klinische bevindingen, inclusief belangrijke beperkingen en een beoordeling van de voordelen en risico's op basis van de conclusies van het klinische onderzoek. Er wordt een interpretatie gegeven van de wijze waarop de bevindingen ten aanzien van de werkzaamheid en veiligheid de voorgestelde dosis- en doelgroepaanduidingen ondersteunen, alsook een beoordeling van de wijze waarop de samenvatting van de kenmerken van het product en andere methodes de voordelen optimaliseren en de risico's beheersen.
  Vraagstukken in verband met de werkzaamheid of veiligheid die zich bij de ontwikkeling hebben voorgedaan en onopgeloste vraagstukken worden uiteengezet.
  2.6. Niet-klinische samenvatting
  De resultaten van de bij dieren/in vitro uitgevoerde farmacologische, farmacokinetische en toxicologische onderzoeken worden als feitelijke uitgeschreven samenvattingen en in tabelvorm in de volgende volgorde weergegeven :
  - inleiding;
  - farmacologische samenvatting (uitgeschreven);
  - farmacologische samenvatting (tabel);
  - farmacokinetische samenvatting (uitgeschreven);
  - farmacokinetische samenvatting (tabel);
  - toxicologische samenvatting (uitgeschreven);
  - toxicologische samenvatting (tabel).
  2.7. Klinische samenvatting
  Er wordt een gedetailleerde, feitelijke samenvatting gegeven van de in module 5 opgenomen klinische informatie over het geneesmiddel. De resultaten van alle biofarmaceutische onderzoeken, van klinische farmacologische onderzoeken en van klinische onderzoeken naar de werkzaamheid en de veiligheid worden erin opgenomen. Een synopsis van de afzonderlijke onderzoeken is vereist.
  De samengevatte klinische informatie wordt in de volgende volgorde weergegeven :
  - samenvatting van het biofarmaceutische onderzoek en de betrokken analysemethoden;
  - samenvatting van de klinische farmacologische onderzoeken;
  - samenvatting van de klinische onderzoeken naar de werkzaamheid;
  - samenvatting van de klinische onderzoeken naar de veiligheid;
  - synopsissen van de afzonderlijke onderzoeken.
  3. MODULE 3 : Chemische, farmaceutische en biologische informatie over geneesmiddelen die chemische en/of biologische werkzame stoffen bevatten
  3.1. Vorm en indeling
  De algemene structuur van module 3 is als volgt :
  - inhoudsopgave;
  - gegevens;
  - werkzame stof;
  algemene informatie :
  - nomenclatuur;
  - structuur;
  - algemene eigenschappen;
  fabricage :
  - fabrikant(en);
  - beschrijving van het fabricageprocédé en van de procesbewaking;
  - controle van materialen;
  - controle van cruciale stappen en tussenproducten;
  - procesvalidatie en/of -evaluatie;
  - ontwikkeling van het fabricageprocédé;
  typering :
  - opheldering van de structuur en van andere kenmerken;
  - verontreinigingen;
  controle van de werkzame stof :
  - specificatie;
  - analyseprocedures;
  - validatie van analyseprocedures;
  - analyses van fabricagepartijen;
  - motivering van specificatie;
  referentienormen of -materialen;
  sluitsysteem van de verpakking;
  houdbaarheid :
  - samenvatting en conclusies over de houdbaarheid;
  - houdbaarheidsprotocol na goedkeuring en houdbaarheidsverbintenis;
  - gegevens over de houdbaarheid;
  - eindproduct :
  beschrijving en samenstelling van het geneesmiddel;
  farmaceutische ontwikkeling :
  - bestanddelen van het geneesmiddel :
  --- werkzame stof;
  --- hulpstoffen;
  - geneesmiddel :
  --- ontwikkeling van de formulering;
  --- overmaten;
  --- fysisch-chemische en biologische kenmerken;
  - ontwikkeling van het fabricageprocédé;
  - sluitsysteem van de verpakking;
  - microbiologische eigenschappen;
  - verenigbaarheid;
  fabricage :
  - fabrikant(en);
  - formule van fabricagepartij;
  - beschrijving van het fabricageprocédé en van de procesbewaking;
  - controle van cruciale stappen en tussenproducten;
  - procesvalidatie en/of -evaluatie;
  controle van de hulpstoffen :
  - specificaties;
  - analyseprocedures;
  - validatie van analyseprocedures;
  - motivering van specificaties;
  - hulpstoffen van menselijke of dierlijke oorsprong;
  - nieuwe hulpstoffen;
  controle van eindproduct :
  - specificatie(s);
  - analyseprocedures;
  - validatie van analyseprocedures;
  - analyses van fabricagepartijen;
  - typering van verontreinigingen;
  - motivering van specificatie(s);
  referentienormen of -materialen;
  sluitsysteem van de verpakking;
  houdbaarheid :
  - samenvatting en conclusie over de houdbaarheid;
  - houdbaarheidsprotocol na goedkeuring en houdbaarheidsverbintenis;
  - gegevens over de houdbaarheid;
  - aanhangsels :
  - faciliteiten en uitrusting (uitsluitend voor biologische geneesmiddelen);
  - veiligheidsbeoordeling voor vreemd materiaal;
  - hulpstoffen;
  - aanvullende informatie Europese Gemeenschap :
  - procesvalidatieschema voor het geneesmiddel;
  - medische instrumenten;
  - geschiktheidscertificaat of -certificaten;
  - geneesmiddelen die materialen van dierlijke en/of menselijke oorsprong bevatten of in het fabricageprocédé waarvan deze worden gebruikt (TSE-procedure);
  - literatuurverwijzingen.
  3.2. Inhoud : basisbeginselen en eisen
  (1) De te verstrekken chemische, farmaceutische en biologische gegevens bevatten voor de werkzame stof(fen) en voor het eindproduct alle relevante informatie over de ontwikkeling, het fabricageprocédé, de typering en kenmerken, de verrichtingen en eisen betreffende de kwaliteitscontrole en de houdbaarheid, en bevatten een beschrijving van de samenstelling en de aanbiedingsvorm van het eindproduct.
  (2) Er worden twee belangrijke informatiereeksen verstrekt, de ene betreffende de werkzame stof(fen) en de andere betreffende het eindproduct.
  (3) In deze module wordt bovendien uitvoerige informatie gegeven over de grondstoffen en basismaterialen die bij de verrichtingen voor de vervaardiging van de werkzame stof(fen) worden gebruikt en over de hulpstoffen die in de formulering van het eindproduct zijn opgenomen.
  (4) Alle procedures en methoden die worden toegepast om de werkzame stof en het eindproduct te vervaardigen en te controleren worden uitvoerig genoeg beschreven om bij op verzoek van de bevoegde autoriteit uitgevoerde controles te kunnen worden herhaald. Alle onderzoeksprocedures zijn in overeenstemming met de stand van de wetenschappelijke vooruitgang op dat moment en zijn gevalideerd. Er worden resultaten van validatieonderzoek verstrekt. Indien de onderzoeksprocedures in de Europese Farmacopee zijn opgenomen, wordt deze beschrijving vervangen door een passende gedetailleerde verwijzing naar één of meer monografieën en algemene hoofdstukken.
  (5) De monografieën van de Europese Farmacopee zijn toepasselijk voor alle daarin voorkomende substanties, preparaten en farmaceutische vormen. Voor de overige substanties kan elke lidstaat de naleving van zijn nationale farmacopee voorschrijven. Indien echter een materiaal in de Europese Farmacopee of in de nationale farmacopee van een lidstaat is bereid volgens een methode die verontreinigingen kan achterlaten die in de monografie van de farmacopee niet worden gecontroleerd, moeten deze verontreinigingen en hun maximale tolerantiewaarden worden vermeld en moet een geschikte testprocedure worden beschreven. In gevallen waarin een specificatie in een monografie van de Europese Farmacopee of in de nationale farmacopee van een lidstaat ontoereikend zou kunnen zijn om de kwaliteit van de stof te garanderen, kan het DG Geneesmiddelen adequatere specificaties van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen verlangen. Het DG Geneesmiddelen brengt de voor de farmacopee in kwestie verantwoordelijke autoriteiten op de hoogte. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verstrekt de autoriteiten van die farmacopee de bijzonderheden van de aangewezen ontoereikendheid alsmede de aangebrachte aanvullende specificaties. Indien de analyseprocedures in de Europese Farmacopee zijn opgenomen, wordt deze beschrijving in elke relevante rubriek vervangen door een passende gedetailleerde verwijzing naar één of meer monografieën en algemene hoofdstukken.
  (6) Indien grondstoffen en basismaterialen, één of meer werkzame stoffen of een of meer hulpstoffen noch in de Europese Farmacopee noch in de nationale farmacopee van een lidstaat worden beschreven, kan worden aanvaard dat de monografie van een officiële farmacopee van een derde land wordt gevolgd. In dat geval legt de aanvrager een kopie van de monografie over, vergezeld van de validatie van de analyseprocedures in de monografie en, indien van toepassing, van een vertaling.
  (7) Indien over de werkzame stof en/of een basismateriaal en grondstof of een of meer hulpstoffen een monografie van de Europese Farmacopee is opgesteld, kan de aanvrager een geschiktheidscertificaat aanvragen dat, indien het door het Europees Directoraat voor de geneesmiddelenkwaliteit wordt verleend, in de desbetreffende rubriek van deze module wordt opgenomen. Deze goedkeuringscertificaten inzake de monografie van de Europese Farmacopee worden geacht de relevante gegevens van de in deze module beschreven corresponderende rubrieken te vervangen. De fabrikant geeft de aanvrager schriftelijk de verzekering dat het fabricageprocédé niet is gewijzigd sinds het verlenen van het goedkeuringscertificaat door het Europees Directoraat voor de geneesmiddelenkwaliteit.
  (8) Voor een duidelijk omschreven werkzame stof kan de fabrikant van de werkzame stof of de aanvrager ervoor zorgen dat de fabrikant van de werkzame stof :
  i) een gedetailleerde beschrijving van het fabricageprocédé,
  ii) de kwaliteitscontrole tijdens de fabricage en
  iii) de procesvalidatie
  als basisdossier werkzame stof rechtstreeks, in een afzonderlijk document aan het DG Geneesmiddelen zendt. In dat geval verstrekt de fabrikant de aanvrager alle gegevens die laatstgenoemde nodig kan hebben om de verantwoordelijkheid voor het geneesmiddel op zich te nemen. De fabrikant bevestigt de aanvrager schriftelijk dat hij waarborgt dat de verschillende fabricagepartijen een constante samenstelling zullen hebben en dat hij het fabricageprocédé of de specificaties niet zal wijzigen zonder de aanvrager hiervan op de hoogte te stellen. Documenten en gegevens ter ondersteuning van de aanvraag voor een dergelijke verandering worden aan het DG Geneesmiddelen verstrekt; deze documenten en gegevens worden ook aan de aanvrager verstrekt wanneer zij het open gedeelte van het basisdossier betreffen.
  (9) Specifieke maatregelen ter voorkoming van de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën (materiaal afkomstig van herkauwers) : bij elke stap van het fabricageprocédé toont de aanvrager aan dat het gebruikte materiaal in overeenstemming is met de door de Commissie in het Publicatieblad van de Europese Unie gepubliceerde Richtsnoeren om het risico op de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen tot een minimum te beperken en de aanpassingen ervan. Dat aan genoemde richtsnoeren wordt voldaan, kan worden aangetoond door (bij voorkeur) een door het Europees Directoraat voor de geneesmiddelenkwaliteit verleend geschiktheidscertificaat inzake de desbetreffende monografie van de Europese Farmacopee te verstrekken of door wetenschappelijke gegevens te verstrekken die dit bewijzen.
  (10) Voor vreemd materiaal wordt informatie verstrekt waarin het risico van de potentiële besmetting met vreemd materiaal wordt beoordeeld, ongeacht of dit niet-viraal of viraal is, overeenkomstig de desbetreffende richtsnoeren en de desbetreffende algemene monografie en het algemene hoofdstuk van de Europese Farmacopee.
  (11) Bijzondere apparatuur die mogelijkerwijs in een fase van het fabricageprocédé en bij de controleverrichtingen voor het geneesmiddel wordt gebruikt, wordt voldoende nauwkeurig beschreven.
  (12) Indien van toepassing en indien noodzakelijk, wordt een CE-markering verstrekt die uit hoofde van communautaire wetgeving inzake medische hulpmiddelen vereist is.
  Aan de volgende elementen wordt bijzondere aandacht besteed :
  3.2.1. Werkzame stoffen
  3.2.1.1. Algemene informatie en informatie over de grondstoffen en basismaterialen
  a) Er wordt informatie gegeven over de nomenclatuur van de werkzame stof, waaronder de aanbevolen algemene internationale benaming (International Non-proprietary Name, INN), de naam in de Europese Farmacopee (indien van belang) en de chemische naam of namen.
  De structuurformule, inclusief relatieve en absolute stereochemie, de molecuulformule en de relatieve molecuulmassa worden vermeld. Voor biotechnologische geneesmiddelen worden in voorkomend geval de schematische aminozuursequentie en de relatieve molecuulmassa vermeld.
  Er wordt een lijst verstrekt van de fysisch-chemische kenmerken en andere relevante kenmerken van de werkzame stof, met inbegrip van de biologische activiteit van biologische geneesmiddelen.
  b) In deze bijlage worden onder " grondstoffen " verstaan alle materialen waaruit de werkzame stof wordt vervaardigd of geëxtraheerd.
  Voor biologische geneesmiddelen worden onder " grondstoffen " verstaan alle substanties van biologische oorsprong, zoals micro-organismen, organen en weefsels van plantaardige of dierlijke oorsprong, cellen of vloeistoffen (met inbegrip van bloed of plasma) van menselijke of dierlijke oorsprong, en biotechnologische celpreparaten (celsubstraten, ongeacht of zij recombinant zijn of niet, met inbegrip van primaire cellen).
  Een biologisch geneesmiddel is een geneesmiddel waarvan de werkzame stof een biologische substantie is. Een biologische substantie is een substantie die geproduceerd wordt door of geëxtraheerd wordt uit een biologische bron en waarvan de typering en de bepaling van de kwaliteit alleen kan plaatsvinden aan de hand van een combinatie van fysisch-chemisch-biologische proeven, gecombineerd met het productieprocédé en de beheersing ervan. De volgende geneesmiddelen moeten als biologische geneesmiddelen worden beschouwd : immunologische geneesmiddelen en uit menselijk bloed of van menselijk plasma bereide geneesmiddelen, als gedefinieerd in respectievelijk artikel 27 en artikel 28quinquies van dit besluit; geneesmiddelen waarop deel A van de bijlage bij Verordening (EEG) nr. 2309/93 betrekking heeft; geneesmiddelen voor geavanceerde therapie, als gedefinieerd in deel IV van deze bijlage.
  Alle andere substanties die voor de vervaardiging of extractie van de werkzame stof(fen) worden gebruikt maar waarvan deze werkzame stoffen niet rechtstreeks worden afgeleid, zoals reagentia, kweekmedia, serum van kalverfoetussen, additieven, buffers ten behoeve van chromatografie enz., worden " basismaterialen " genoemd.
  3.2.1.2. Fabricageprocédé van de werkzame stof(fen)
  a) De beschrijving van het fabricageprocédé van de werkzame stof vormt de verplichting van de aanvrager voor de vervaardiging van de werkzame stof. Om het fabricageprocédé en de procesbewaking doeltreffend te beschrijven, wordt passende informatie verstrekt overeenkomstig de door het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling gepubliceerde richtsnoeren.
  b) Alle voor de vervaardiging van de werkzame stoffen benodigde materialen worden vermeld, met opgave van de fase waarin elk materiaal wordt gebruikt. Er wordt informatie gegeven over de kwaliteit en de controle van deze materialen. Ook wordt informatie gegeven waaruit blijkt dat de materialen voldoen aan normen die passen bij het beoogde gebruik ervan.
  De basismaterialen worden vermeld en hun kwaliteit en de controle erop wordt eveneens gedocumenteerd.
  Van elke fabrikant, met inbegrip van loonfabrikanten, worden de naam, het adres en de verantwoordelijkheid vermeld, en tevens worden alle bij de fabricage en de controles betrokken voorgestelde productielocaties en faciliteiten vermeld.
  c) Voor biologische geneesmiddelen gelden de volgende aanvullende eisen :
  De herkomst en de bewerking van de grondstoffen wordt beschreven en gedocumenteerd.
  Met betrekking tot de specifieke maatregelen ter voorkoming van de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën moet de aanvrager aantonen dat de werkzame stof in overeenstemming is met de door de Commissie in het Publicatieblad van de Europese Unie gepubliceerde Richtsnoeren om het risico op de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen tot een minimum te beperken en de aanpassingen ervan.
  Wanneer celbanken worden gebruikt, wordt aangetoond dat de celkarakteristieken bij de overgang naar het productieprocédé en daarna onveranderd zijn gebleven.
  De entmaterialen, celbanken, serum- of plasmapools en andere materialen van biologische oorsprong en, indien mogelijk, de materialen waaruit deze zijn verkregen, worden onderzocht op vreemd materiaal.
  Indien de aanwezigheid van mogelijk pathogeen vreemd materiaal onvermijdelijk is, mag het betrokken materiaal alleen worden gebruikt wanneer de verdere behandeling van het product de verwijdering en/of inactivering van dit materiaal waarborgt; dit moet worden aangetoond.
  Indien mogelijk vindt de productie van vaccins plaats met behulp van een zaailotsysteem en op basis van bekende celbanken. Voor bacteriële en virale vaccins worden de kenmerken van het infectieuze materiaal bij het entmateriaal aangetoond. Daarnaast wordt voor levende vaccins de stabiliteit van de verzwakkingskarakteristieken bij het entmateriaal aangetoond; als dit niet afdoende kan gebeuren, worden de verzwakkingskarakteristieken ook tijdens de productiefase aangetoond.
  Voor uit menselijk bloed of uit menselijk plasma bereide geneesmiddelen worden de herkomst en de criteria en procedures voor verzameling, vervoer en bewaring van de grondstof overeenkomstig deel III van deze bijlage beschreven en gedocumenteerd.
  De fabricagefaciliteiten en -uitrusting worden beschreven.
  d) In voorkomend geval wordt informatie verstrekt over bij elke cruciale stap uitgevoerde controles en acceptatiecriteria, over de kwaliteit en de controle van tussenproducten en over procesvalidatie en/of beoordelingsonderzoeken.
  e) Indien de aanwezigheid van mogelijk pathogeen vreemd materiaal onvermijdelijk is, mag het betrokken materiaal alleen worden gebruikt wanneer de verdere behandeling van het product de verwijdering en/of inactivering van dit materiaal waarborgt; dit wordt aangetoond in de rubriek betreffende de virale veiligheidsbeoordeling.
  f) De belangrijke wijzigingen van het fabricageprocédé tijdens de ontwikkeling en/of de vervaardiging op de fabricagelocatie van de werkzame stof worden beschreven en besproken.
  3.2.1.3. Typering van de werkzame stoffen
  Er worden gegevens verstrekt waaruit de structuur en andere kenmerken van de werkzame stof(fen) blijken.
  Ook wordt de structuur van de werkzame stof(fen) bevestigd op basis van fysisch-chemische en/of immunochemische en/of biologische methoden, en wordt informatie verstrekt over verontreinigingen.
  3.2.1.4. Controle van de werkzame stoffen
  Er wordt uitvoerige informatie gegeven over de specificaties die gebruikt worden voor de routinecontrole van de werkzame stoffen, alsook een motivering van de keuze voor deze specificaties, analysemethoden en hun validatie.
  Ook worden de resultaten gegeven van controles van afzonderlijke partijen die tijdens de ontwikkeling zijn gefabriceerd.
  3.2.1.5. Referentienormen of - materialen
  De referentiepreparaten en -normen worden gedetailleerd aangeduid en beschreven. In voorkomend geval wordt chemisch en biologisch referentiemateriaal van de Europese Farmacopee gebruikt.
  3.2.1.6. Verpakking en sluitsysteem van de werkzame stof
  De verpakking en het sluitsysteem of de sluitsystemen worden beschreven, waarbij hun specificaties worden vermeld.
  3.2.1.7. Houdbaarheid van de werkzame stoffen
  a) De soorten onderzoeken die zijn uitgevoerd, de gebruikte protocollen en de onderzoeksresultaten worden samengevat.
  b) De gedetailleerde resultaten van de houdbaarheidsonderzoeken, met inbegrip van informatie over de analyseprocedures die gebruikt zijn om de gegevens te verkrijgen en de validatie van deze procedures, worden in een passende vorm weergegeven.
  c) Het houdbaarheidsprotocol na goedkeuring en de houdbaarheidsverbintenis worden verstrekt.
  3.2.2. Eindproduct
  3.2.2.1. Beschrijving en samenstelling van het eindproduct
  Het eindproduct en de samenstelling ervan worden beschreven. Deze informatie omvat een beschrijving van de farmaceutische vorm en samenstelling, met alle bestanddelen van het eindproduct, de hoeveelheden ervan per eenheid en de functie van de bestanddelen, van :
  - de werkzame stof(fen),
  - het bestanddeel of de bestanddelen van de hulpstoffen, ongeacht de aard ervan en de gebruikte hoeveelheid, met inbegrip van kleurstoffen, conserveermiddelen, hulpstoffen, stabilisatoren, verdikkingsmiddelen, emulgatoren, smaak- en geurstoffen enz.,
  - de bestanddelen van het omhulsel van het geneesmiddel die met het middel worden ingenomen of anderszins aan de patiënt worden toegediend (harde capsules, zachte capsules, capsules voor rectale toediening, dragees, met films omhulde dragees enz.)
  - deze gegevens worden aangevuld met alle relevante gegevens over het soort verpakking en, in voorkomend geval, over de wijze van sluiting, alsmede bijzonderheden omtrent instrumenten waarmee het geneesmiddel zal worden gebruikt of toegediend en die met het geneesmiddel zullen worden verstrekt.
  Onder " algemeen gebruikelijke termen " ter aanduiding van de bestanddelen van geneesmiddelen worden, onverminderd de overige gegevens bedoeld in artikel 2, eerste lid, 3°) van dit besluit verstaan :
  - bij substanties die in de Europese Farmacopee of, indien dat niet het geval is, in de nationale farmacopee van een van de lid-Staten voorkomen : de hoofdbenaming in de titel van de desbetreffende monografie, waarbij naar de betrokken farmacopee wordt verwezen,
  - bij andere substanties : de door de Wereldgezondheidsorganisatie aanbevolen algemene internationale benaming (INN) of, zo deze ontbreekt, de exacte wetenschappelijke benaming; substanties zonder algemene internationale benaming en zonder exacte wetenschappelijke benaming worden aangeduid met een verwijzing naar de herkomst en de wijze van verkrijging, zo nodig aangevuld met alle andere relevante bijzonderheden,
  - bij kleurstoffen : het " E-nummer ", zoals dat aan deze stoffen is toegekend bij koninklijk besluit van 9 oktober 1996 betreffende kleurstoffen die in voedingsmiddelen mogen worden gebruikt/Richtlijn 78/25/EEG van de Raad van 12 december 1977 betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen van de lidstaten inzake stoffen die kunnen worden toegevoegd aan geneesmiddelen om deze te kleuren en/of Richtlijn 94/36/EG van het Europees Parlement en de Raad van 30 juni 1994 inzake kleurstoffen die in levensmiddelen mogen worden gebruikt.
  Ter aanduiding van de " kwantitatieve samenstelling " van de werkzame stof(fen) van de eindproducten wordt, naargelang van de farmaceutische vorm, voor elke werkzame stof het gewicht of het aantal eenheden van biologische activiteit aangegeven, hetzij per doseringseenheid hetzij per gewichts- of volume-eenheid.
  Werkzame stoffen die aanwezig zijn in de vorm van verbindingen of derivaten, worden kwantitatief aangeduid volgens hun totale gewicht, en indien nodig of relevant, volgens het gewicht van het werkzame deel of de werkzame delen van het molecule.
  Voor geneesmiddelen die een werkzame stof bevatten waarvoor voor het eerst een aanvraag tot vergunning voor het in de handel brengen wordt ingediend, wordt de kwantitatieve opgave van een werkzame stof die een zout of hydraat is, systematisch uitgedrukt in termen van het gewicht van het werkzame deel of de werkzame delen in het molecule. Voor alle geneesmiddelen waarvoor later een registratie wordt verleend, wordt de kwantitatieve samenstelling voor dezelfde werkzame stof op dezelfde wijze aangegeven.
  Voor substanties die niet moleculair kunnen worden gedefinieerd, worden eenheden van biologische activiteit gebruikt.
  Indien de Wereldgezondheidsorganisatie een internationale eenheid van biologische activiteit heeft gedefinieerd, wordt deze gebruikt. Indien geen internationale eenheid is gedefinieerd, worden de eenheden van biologische activiteit zodanig uitgedrukt dat ondubbelzinnige informatie wordt verstrekt over de activiteit van de substanties door, in voorkomend geval, de eenheden van de Europese Farmacopee te gebruiken.
  3.2.2.2. Farmaceutische ontwikkeling
  In deze rubriek wordt informatie gegeven over onderzoeken die in de ontwikkelingsfase zijn uitgevoerd om vast te stellen dat de doseringsvorm, de formulering, het fabricageprocédé, het sluitsysteem van de verpakking, de microbiologische eigenschappen en de gebruiksaanwijzingen passend zijn voor het in het aanvraagdossier voor een vergunning voor het in de handel brengen vermelde beoogde gebruik.
  In deze rubriek worden niet de overeenkomstig de specificaties uitgevoerde routinecontroles beschreven. De cruciale parameters van de formulering en de eigenschappen van het procédé die de reproduceerbaarheid van fabricagepartijen, de prestaties van het geneesmiddel en de kwaliteit van het geneesmiddel kunnen beïnvloeden, worden aangeduid en beschreven. Voor aanvullende ondersteunende gegevens wordt in voorkomend geval verwezen naar de desbetreffende rubrieken van module 4 (verslagen van niet klinische onderzoeken) en module 5 (klinische onderzoeken) van het aanvraagdossier voor een vergunning voor het in de handel brengen.
  a) Er wordt documentatie opgenomen over de verenigbaarheid van de werkzame stof met hulpstoffen en de van wezenlijk belang zijnde fysisch-chemische kenmerken van de werkzame stof die de prestaties van het eindproduct kunnen beïnvloeden of de onderlinge verenigbaarheid van verschillende werkzame stoffen in geval van combinatieproducten.
  b) Er wordt documentatie opgenomen over de keuze van de hulpstoffen, in het bijzonder in verband met de functies en de concentratie van de verschillende hulpstoffen.
  c) De ontwikkeling van het eindproduct wordt beschreven, waarbij rekening wordt gehouden met de voorgestelde wijze van toediening en het voorgestelde gebruik.
  d) Eventuele overmaten in de formulering(en) moeten worden gerechtvaardigd.
  e) Ten aanzien van de fysisch-chemische en biologische kenmerken wordt elke parameter die van belang is voor de prestatie van het eindproduct behandeld en gedocumenteerd.
  f) Er wordt informatie verstrekt over de selectie en de optimalisering van het fabricageprocédé en over verschillen tussen de fabricageprocédés die zijn gebruikt voor de vervaardiging van cruciale klinische fabricagepartijen en het procédé dat wordt gebruikt voor de vervaardiging van het voorgestelde eindproduct.
  g) Er wordt documentatie opgenomen over de geschiktheid van de voor opslag, verzending en gebruik van het eindproduct gebruikte verpakking en het sluitsysteem ervan. Mogelijk moet ook aandacht worden besteed aan een mogelijke interactie tussen het geneesmiddel en de verpakking.
  h) De microbiologische eigenschappen van de doseringsvorm in verband met niet-steriele en steriele producten moeten in overeenstemming zijn met de Europese Farmacopee en worden volgens de voorschriften ervan gedocumenteerd.
  i) Om passende en ondersteunende informatie voor de etikettering te verstrekken, wordt documentatie opgenomen over de verenigbaarheid van het eindproduct met oplosmiddelen voor reconstitutie of met toedieningshulpmiddelen.
  3.2.2.3. Fabricageprocédé van het eindproduct
  a) De krachtens artikel 2, eerste lid, 4°) van dit besluit bij de aanvraag tot registratie gevoegde beschrijving van de fabricagewijze geeft een adequate synopsis van de aard van de verrichte handelingen.
  Hiertoe bevat de beschrijving ten minste het volgende :
  - een vermelding van de verschillende fabricagestappen, met inbegrip van de procesbewaking en de daarbij geldende acceptatiecriteria, zodat beoordeeld kan worden of de voor de vervaardiging van de farmaceutische vorm gebruikte procédés niet kunnen leiden tot kwaliteitsverlies van de bestanddelen,
  - in geval van continuproductie : alle bijzonderheden over de waarborgen voor de homogeniteit van het eindproduct,
  - experimentele onderzoeken die, indien een niet-standaardfabricagemethode is toegepast of indien dit essentieel is voor het product, van het fabricageprocédé valideren,
  - voor steriele geneesmiddelen : de bijzonderheden van de gebruikte sterilisatieprocédés en/of aseptische procedures,
  - een gedetailleerde samenstelling van de fabricagepartij.
  Van elke fabrikant, met inbegrip van toeleveranciers, worden de naam, het adres en de verantwoordelijkheid vermeld, en tevens worden alle voorgestelde productielocaties en faciliteiten vermeld die bij de fabricage en de controles zijn betrokken.
  b) Er worden gegevens verstrekt over de controles van tussenproducten die tijdens het fabricageprocédé kunnen worden verricht om de consistentie van het productieprocédé te waarborgen.
  Deze controles zijn essentieel om te verifiëren dat het geneesmiddel met de formule overeenkomt wanneer de aanvrager bij wijze van uitzondering voor de controle van het eindproduct een analysemethode voorstelt die niet de kwantitatieve analyse van alle werkzame stoffen (of van alle bestanddelen van de hulpstof waarvoor dezelfde eisen gelden als voor de werkzame stoffen) omvat.
  Hetzelfde geldt wanneer procesbewaking bepalend is voor de kwaliteitscontrole van het eindproduct, met name wanneer het geneesmiddel in belangrijke mate wordt bepaald door de wijze van vervaardiging.
  c) De validatieonderzoeken naar de cruciale stappen of de kritische kwantitatieve analyses die tijdens het fabricageprocédé zijn uitgevoerd, worden beschreven en gedocumenteerd en de resultaten ervan worden opgenomen.
  3.2.2.4. Controle van de hulpstoffen
  a) Alle voor de fabricage van de hulpstoffen benodigde materialen worden vermeld, met opgave van de fase waarin elk materiaal wordt gebruikt. Er wordt informatie gegeven over de kwaliteit en de controle van deze materialen. Ook wordt informatie gegeven waaruit blijkt dat de materialen voldoen aan normen die passen bij het beoogde gebruik ervan.
  De kleurstoffen moeten in alle gevallen voldoen aan de eisen van het koninklijk besluit van 9 oktober 1996/Richtlijnen 78/25/EEG en/of 94/36/EG. Bovendien moeten de kleurstoffen voldoen aan de in het koninklijk besluit van 14 juli 1997 betreffende zuiverheidseisen voor additieven die in voedingsmiddelen mogen worden gebruikt/Richtlijn 95/45/EG, als gewijzigd, vastgestelde zuiverheidseisen.
  b) Van elke hulpstof worden de specificaties en hun motiveringen vermeld. De analyseprocedures worden beschreven en naar behoren gevalideerd.
  c) Specifieke aandacht wordt besteed aan hulpstoffen van menselijke of dierlijke oorsprong.
  Ten aanzien van specifieke maatregelen ter voorkoming van de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën toont de aanvrager ook voor hulpstoffen aan dat het geneesmiddel vervaardigd is in overeenstemming met de door de Commissie in het Publicatieblad van de Europese Unie gepubliceerde Richtsnoeren om het risico op de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen tot een minimum te beperken en de aanpassingen ervan.
  Dat aan genoemde richtsnoeren wordt voldaan, kan worden aangetoond door (bij voorkeur) een goedkeuringscertificaat inzake de desbetreffende monografie inzake overdraagbare spongiforme encefalopathieën van de Europese Farmacopee te verstrekken of door wetenschappelijke gegevens te verstrekken die dit bewijzen.
  d) Nieuwe hulpstoffen
  Van hulpstoffen die voor de eerste keer in een geneesmiddel worden gebruikt of die via een nieuwe wijze van toediening worden gebruikt, worden alle bijzonderheden gegeven betreffende de fabricage, de typering en de controles, waarbij wordt verwezen naar niet-klinische en klinische ondersteunende gegevens over de veiligheid, overeenkomstig de eerder beschreven vorm voor werkzame stoffen.
  Er wordt een document met de uitvoerige chemische, farmaceutische en biologische informatie ingediend. Deze informatie wordt weergegeven in de volgorde die is aangegeven in de rubriek van module 3 betreffende de werkzame stoffen.
  De informatie over nieuwe hulpstoffen kan worden weergegeven als op zichzelf staand document in de in de vorige alinea's beschreven vorm. Indien de aanvrager niet de fabrikant is van de nieuwe hulpstof, wordt het genoemde op zichzelf staande document aan de aanvrager ter beschikking gesteld zodat hij dit kan indienen bij het DG Geneesmiddelen.
  In module 4 van het dossier wordt aanvullende informatie over onderzoeken naar de toxiciteit van de nieuwe hulpstof opgenomen.
  Klinische onderzoeken worden beschreven in module 5.
  3.2.2.5. Controle van het eindproduct
  Voor de controle van het eindproduct worden onder een fabricagepartij van een geneesmiddel verstaan alle eenheden in een bepaalde farmaceutische vorm die zijn vervaardigd van dezelfde oorspronkelijke hoeveelheid materiaal en zijn onderworpen aan dezelfde reeks fabricage- en/of sterilisatiebewerkingen, of, in het geval van een continu productieproces, alle eenheden die in een bepaalde tijdsspanne zijn vervaardigd.
  Tenzij hiervoor gegronde redenen aanwezig zijn, mogen de maximaal aanvaardbare afwijkingen van de werkzame stoffen in het eindproduct op het moment van de fabricage niet meer bedragen dan + 5 %.
  Er wordt uitvoerige informatie gegeven over de specificaties, de keuze voor deze specificaties wordt gemotiveerd (op het moment van in de handel brengen en tijdens de houdbaarheidstermijn) en er wordt uitvoerige informatie gegeven over de analysemethoden en hun validatie.
  3.2.2.6. Referentienormen of -materialen
  De voor de controle van het eindproduct gebruikte referentiepreparaten en -normen worden aangeduid en uitvoerig beschreven, indien deze niet eerder in de rubriek betreffende de werkzame stof zijn opgenomen.
  3.2.2.7. Verpakking en sluitsysteem van het eindproduct
  De verpakking en het sluitsysteem worden beschreven, waarbij alle materialen van de primaire verpakking en hun specificaties worden vermeld. De specificaties omvatten een beschrijving en aanduiding. Methoden (met validatie) die niet in een farmacopee zijn opgenomen worden in voorkomend geval bijgesloten.
  Voor niet-functionele materialen van de buitenverpakking volstaat een beknopte beschrijving. Over functionele materialen van de buitenverpakking wordt aanvullende informatie verstrekt.
  3.2.2.8. Houdbaarheid van het eindproduct
  a) De soorten onderzoeken die zijn uitgevoerd, de gebruikte protocollen en de onderzoeksresultaten worden samengevat.
  b) De gedetailleerde resultaten van de houdbaarheidsonderzoeken, met inbegrip van informatie over de analyseprocedures die gebruikt zijn om de gegevens te verkrijgen en de validatie van deze procedures, worden in een passende vorm weergegeven; voor vaccins wordt, waar nodig, informatie over de cumulatieve houdbaarheid verstrekt.
  c) Het houdbaarheidsprotocol na goedkeuring en de houdbaarheidsverbintenis worden verstrekt.
  4. MODULE 4 : Verslagen van niet-klinische onderzoeken
  4.1. Vorm en indeling
  De algemene structuur van module 4 is als volgt :
  - inhoudsopgave;
  - verslagen van onderzoeken :
  - farmacologie :
  - primaire farmacodynamiek;
  - secundaire farmacodynamiek;
  - veiligheidsfarmacologie;
  - farmacodynamische interacties;
  - farmacokinetiek :
  - analysemethoden en validatieverslagen;
  - absorptie;
  - distributie;
  - metabolisme;
  - excretie;
  - farmacokinetische interacties (niet-klinisch);
  - andere farmacokinetische onderzoeken;
  - toxicologie :
  - toxiciteit bij eenmalige toediening;
  - toxiciteit bij herhaalde toediening;
  - genotoxiciteit :
  - in vitro;
  - in vivo (met inbegrip van ondersteunende toxicokinetische beoordelingen);
  - carcinogeniciteit :
  - langetermijnonderzoeken;
  - korte- of middellangetermijnonderzoeken;
  - overige onderzoeken;
  - voortplantings- en ontwikkelingstoxiciteit :
  - vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling;
  - embryonale en foetale ontwikkeling;
  - prenatale en postnatale ontwikkeling;
  - onderzoeken waarbij de nakomelingen (jonge dieren) geneesmiddelen toegediend krijgen en/of nader worden beoordeeld;
  - lokale tolerantie;
  - overige toxicologische onderzoeken :
  - antigeniciteit;
  - immunotoxiciteit;
  - mechanistische onderzoeken;
  - verslaving;
  - metabolieten;
  - verontreinigingen;
  - overige;
  - literatuurverwijzingen.
  4.2. Inhoud : basisbeginselen en eisen.
  Aan de volgende elementen wordt bijzondere aandacht besteed :
  1) Uit het farmacologische en toxicologische onderzoek moet het volgende blijken :
  a) de mogelijke toxiciteit van het product en eventuele gevaarlijke of ongewenste toxische effecten die bij de voorgestelde gebruiksvoorwaarden bij de mens kunnen optreden; bij de beoordeling hiervan wordt rekening gehouden met de betrokken pathologische aandoening;
  b) de farmacologische eigenschappen van het product, in verband met het voorgestelde gebruik bij de mens in kwalitatief en kwantitatief opzicht. Alle resultaten moeten betrouwbaar zijn en algemene geldigheid bezitten. Voorzover zulks zinvol is, worden bij het uitwerken van de methoden van onderzoek en bij de evaluatie van de resultaten wiskundige en statistische methoden gebruikt.
  Bovendien is het noodzakelijk de klinische informatie te verstrekken omtrent het mogelijke therapeutische en toxicologische potentieel van het product.
  2) Voor biologische geneesmiddelen, zoals immunologische geneesmiddelen en uit menselijk bloed of menselijk plasma bereide geneesmiddelen, kan het nodig zijn de in deze module vermelde eisen voor bepaalde producten aan te passen; de aanvrager moet dan ook een motivering geven voor het uitgevoerde onderzoeksprogramma.
  Bij de vaststelling van het onderzoeksprogramma wordt rekening gehouden met het volgende : alle onderzoeken waarbij herhaalde toediening van het product nodig is, worden zodanig opgezet dat rekening wordt gehouden met de mogelijke inductie van en storing door antilichamen; bestudering van de voortplantingsfunctie, van embryonale/foetale en perinatale toxiciteit, van het mutagene potentieel en van het carcinogene potentieel wordt overwogen. Wanneer de verdachte stof niet een werkzame stof, maar een ander bestanddeel is, kan het onderzoek worden vervangen door validatie van de verwijdering van deze stof.
  3) Van een voor het eerst op farmaceutisch gebied gebruikte hulpstof worden de toxicologische en farmacokinetische eigenschappen bestudeerd.
  4) Wanneer een mogelijkheid bestaat dat het geneesmiddel tijdens de opslag in aanzienlijke mate wordt afgebroken, wordt rekening gehouden met de toxicologische eigenschappen van afbraakproducten.
  4.2.1. Farmacologie
  Op tweeërlei wijze wordt farmacologisch onderzoek verricht.
  - Ten eerste worden de werkingen in verband met het voorgestelde therapeutische gebruik doeltreffend onderzocht en beschreven. Waar mogelijk worden erkende en gevalideerde kwantitatieve analyses toegepast, zowel in vivo als in vitro. Nieuwe onderzoekstechnieken worden zodanig beschreven dat zij reproduceerbaar zijn. De resultaten worden kwantitatief uitgedrukt waarbij bijvoorbeeld dosiseffectcurves, tijd-effectcurves en dergelijke worden gebruikt. Waar mogelijk worden de gegevens vergeleken met gegevens over een of meer substanties met een gelijkwaardige therapeutische werking.
  - Ten tweede onderzoekt de aanvrager de mogelijke ongewenste farmacodynamische effecten van de substantie op fysiologische functies. Deze onderzoeken worden uitgevoerd bij blootstelling aan het verwachte therapeutische bereik en meer. De onderzoekstechnieken worden, tenzij het standaardprocedures betreft, zodanig beschreven dat zij reproduceerbaar zijn en de onderzoeker toont hun validiteit aan. Elke vermoede wijziging van de reacties als gevolg van de herhaalde toediening van de substantie wordt onderzocht.
  In verband met de farmacodynamische interactie van geneesmiddelen kunnen combinaties van werkzame stoffen op grond van hetzij farmacologische premissen hetzij indicaties van de therapeutische werking worden onderzocht. In het eerste geval worden bij het farmacodynamische onderzoek de interacties aangetoond die de combinatie waardevol maken voor therapeutisch gebruik. In het tweede geval, waarin met therapeutisch onderzoek wordt gestreefd naar wetenschappelijke rechtvaardiging van de combinatie, wordt nagegaan of de van de combinatie verwachte effecten kunnen worden aangetoond bij dieren en wordt tenminste het belang van eventuele neveneffecten onderzocht.
  4.2.2. Farmacokinetiek
  Farmacokinetiek is het onderzoek naar de veranderingen die de werkzame stof en de metabolieten ervan in het organisme ondergaan. Zij omvat het onderzoek naar absorptie, distributie, metabolisme (biologische omzetting) en excretie van deze substanties.
  De bestudering van deze verschillende fasen kan hoofdzakelijk geschieden met fysische, met chemische of mogelijk met biologische methoden, en door waarneming van de feitelijke farmacodynamische werking van de substantie zelf.
  De gegevens betreffende de distributie en de eliminatie zijn noodzakelijk in alle gevallen waarbij deze gegevens onmisbaar zijn om de dosering bij de mens te bepalen, voor chemotherapeutische substanties (antibiotica enz.) en voor substanties waarvan het gebruik op niet-farmacodynamische effecten berust (talrijke middelen voor het stellen van de diagnose enz.).
  Ook kunnen onderzoeken in vitro worden uitgevoerd met als voordeel dat menselijk materiaal wordt gebruikt ter vergelijking met dierlijk materiaal (eiwitbinding, metabolisme, interactie tussen geneesmiddelen).
  Alle farmacologisch werkzame stoffen worden farmacokinetisch onderzocht.
  Bij nieuwe combinaties van reeds bekende en overeenkomstig deze richtlijn bestudeerde substanties kan het farmacokinetische onderzoek achterwege blijven indien het toxicologische onderzoek en het klinische onderzoek dit rechtvaardigen.
  De opzet van het farmacokinetische programma moet vergelijking en extrapolatie van gegevens over dieren en mensen mogelijk maken.
  4.2.3. Toxicologie
  a) Toxiciteit bij eenmalige toediening
  Onder onderzoek naar toxiciteit bij eenmalige toediening wordt verstaan een kwalitatieve en kwantitatieve bestudering van de toxiciteitsverschijnselen die zich kunnen voordoen na eenmalige toediening van de werkzame stof(fen) van het geneesmiddel in de mengverhouding en de fysischchemische toestand waarin zij in het geneesmiddel aanwezig zijn.
  Het onderzoek naar toxiciteit bij eenmalige toediening wordt overeenkomstig de door het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling gepubliceerde desbetreffende richtsnoeren uitgevoerd.
  b) Toxiciteit bij herhaalde toediening
  Het onderzoek naar de toxiciteit bij herhaalde toediening heeft tot doel de fysiologische en/of anatomisch-pathologische veranderingen bij herhaalde toediening van de onderzochte werkzame stof of combinaties van werkzame stoffen vast te stellen en te bepalen hoe deze veranderingen in verband staan met de dosering.
  Over het algemeen is het wenselijk twee onderzoeken uit te voeren : een kortetermijnonderzoek dat twee tot vier weken beslaat en een langetermijnonderzoek. De duur van het langetermijnonderzoek is afhankelijk van de voorwaarden voor klinisch gebruik. Dit heeft tot doel de mogelijke bijwerkingen te beschrijven waarin in klinische onderzoeken aandacht moet worden besteed. De duur is vastgelegd in de desbetreffende richtsnoeren die het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling heeft gepubliceerd.
  c) Genotoxiciteit
  Het onderzoek naar het mutagene en clastogene potentieel heeft tot doel vast te stellen of een substantie wijzigingen in het genetische materiaal van individuen of cellen kan veroorzaken.
  Mutagene substanties kunnen een gezondheidsrisico inhouden omdat blootstelling aan een mutagen een mutatie van de genetische identiteit tot gevolg kan hebben, met de mogelijkheid van geërfde aandoeningen en het risico van somatische mutaties, inclusief die welke kanker veroorzaken. Dit onderzoek is voor elke nieuwe substantie verplicht.
  d) Carcinogeniciteit
  In de volgende gevallen wordt normaliter onderzoek naar de carcinogene werking gedaan :
  1. Dit onderzoek is verplicht voor geneesmiddelen waarvan het verwachte klinische gebruik een langdurige periode van het leven van de patiënt beslaat (hetzij door voortdurend gebruik of door herhaald gebruik met tussenpozen).
  2. Dit onderzoek wordt aanbevolen voor geneesmiddelen waarvan een carcinogeen potentieel wordt gevreesd, bijvoorbeeld op grond van geneesmiddelen van dezelfde klasse of met een gelijkwaardige structuur, of op grond van bewijsmateriaal van onderzoeken naar de toxiciteit bij herhaalde toediening.
  3. Onderzoeken met duidelijk genotoxische verbindingen zijn niet nodig, aangezien deze geacht worden interspecifieke carcinogenen te zijn, die een gevaar voor de mens inhouden. Indien een dergelijk geneesmiddel bedoeld is om chronisch aan mensen te worden toegediend, kan een chronisch onderzoek nodig zijn om vroegtijdig gezwelverwekkende effecten vast te stellen.
  e) Voortplantings- en ontwikkelingstoxiciteit
  Er wordt passend onderzoek gedaan naar de mogelijke schadelijke gevolgen voor de voortplantingsfunctie van man of vrouw en voor de nakomelingen.
  Dit onderzoek omvat de bestudering van de effecten voor de voortplantingsfunctie van volwassen mannen en vrouwen, de bestudering van de toxische en de teratogene effecten in alle ontwikkelingsstadia van de conceptie tot de seksuele rijpheid en de bestudering van latente effecten indien het geneesmiddel in kwestie tijdens de zwangerschap aan vrouwen is toegediend.
  Het achterwege laten van dit onderzoek moet afdoende worden gemotiveerd.
  Afhankelijk van het vermelde gebruik van het geneesmiddel kunnen aanvullende ontwikkelingsonderzoeken gerechtvaardigd zijn indien het geneesmiddel wordt toegediend aan de nakomelingen.
  Normaliter wordt onderzoek naar embryonale en foetale toxiciteit uitgevoerd bij twee zoogdiersoorten, waarvan één geen knaagdiersoort is. Peri- en postnataal onderzoek wordt bij ten minste één soort uitgevoerd. Wanneer bekend is dat het metabolisme van een geneesmiddel bij bepaalde soorten te vergelijken is met dat bij de mens, is het wenselijk in elk geval deze soort te gebruiken.
  Tevens is het wenselijk dat een van de soorten dezelfde is als bij het onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde toediening.
  Bij de vaststelling van de opzet van het onderzoek wordt rekening gehouden met de stand van de wetenschap ten tijde van de indiening van de aanvraag.
  f) Lokale tolerantie
  Het onderzoek naar lokale tolerantie heeft tot doel na te gaan of geneesmiddelen (zowel werkzame stoffen als hulpstoffen) worden getolereerd op plaatsen in het lichaam die er na toediening bij klinisch gebruik mee in contact kunnen komen. De onderzoekstrategie moet zodanig zijn dat mechanische effecten van toediening of de zuiver fysisch-chemische werking van het product kunnen worden onderscheiden van de toxicologische of farmacodynamische effecten.
  Het onderzoek naar lokale tolerantie wordt uitgevoerd met het preparaat dat voor menselijk gebruik wordt ontwikkeld, waarbij de controlegroep(en) het vehiculum en/of de hulpstoffen krijgen toegediend. Zo nodig worden positieve controles/referentiesubstanties toegepast.
  De opzet van de onderzoeken naar lokale tolerantie (keuze van de soorten, duur, frequentie en wijze van toediening, doseringen) hangt af van het te onderzoeken probleem en de voorgestelde toedieningsvoorwaarden bij klinisch gebruik. In voorkomend geval wordt de omkeerbaarheid van lokale verwondingen onderzocht.
  Dierproeven mogen worden vervangen door gevalideerde onderzoeken in vitro mits de onderzoeksresultaten een vergelijkbare kwaliteit en bruikbaarheid voor de veiligheidsbeoordeling hebben.
  Van chemische stoffen die (bv. dermaal, rectaal of vaginaal) op de huid worden aangebracht wordt het sensibiliserend potentieel beoordeeld met ten minste een van de momenteel beschikbare testmethoden (de proef met cavia's of de local lymph node assay).
  5. MODULE 5 : Verslagen van klinische onderzoeken
  5.1. Vorm en indeling
  De algemene structuur van module 5 is als volgt :
  - inhoudsopgave van de verslagen van klinische onderzoeken;
  - tabel van alle klinische onderzoeken;
  - verslagen van klinische onderzoeken;
  - biofarmaceutische onderzoeken;
  - onderzoeken naar biologische beschikbaarheid;
  - vergelijkende onderzoeken naar biologische beschikbaarheid en biologische equivalentie;
  - onderzoeken naar de correlatie tussen in vitro en in vivo;
  - onderzoeken naar bioanalytische en analytische methoden;
  - farmacokinetisch relevante onderzoeken waarbij menselijk biologisch materiaal is gebruikt;
  - onderzoeken naar de plasma-eiwitbinding;
  - onderzoeken naar levermetabolisme en interactie;
  - onderzoeken waarbij overig menselijk biologisch materiaal is gebruikt;
  - farmacokinetische onderzoeken bij mensen;
  - farmacokinetische onderzoeken en onderzoeken naar primaire verdraagbaarheid bij gezonde personen;
  - farmacokinetische onderzoeken en onderzoeken naar primaire verdraagbaarheid bij patiënten;
  - farmacokinetische onderzoeken naar intrinsieke factoren;
  - farmacokinetische onderzoeken naar extrinsieke factoren;
  - farmacokinetische onderzoeken bij populaties;
  - farmacodynamische onderzoeken bij mensen;
  - farmacodynamische en farmacokinetisch/farmacodynamische onderzoeken bij gezonde personen;
  - farmacodynamische en farmacokinetisch/farmacodynamische onderzoeken bij patiënten;
  - onderzoeken naar werkzaamheid en veiligheid :
  - klinische onderzoeken met controlegroep die relevant zijn voor de in de aanvraag vermelde indicatie;
  - klinische onderzoeken zonder controlegroep;
  - analyses van gegevens van meer dan een onderzoek, inclusief eventuele formele geïntegreerde analyses, meta-analyses en overkoepelende analyses;
  - overige onderzoeken;
  - ervaringen na het in de handel brengen;
  - literatuurverwijzingen.
  5.2. Inhoud : basisbeginselen en eisen.
  Aan de volgende elementen wordt bijzondere aandacht besteed :
  a) De krachtens artikel 2, eerste lid, 8°) van dit besluit over te leggen klinische gegevens moeten een voldoende gefundeerd en wetenschappelijk verantwoord oordeel mogelijk maken over de vraag of het geneesmiddel voldoet aan de criteria voor het verlenen van een vergunning voor het in de handel brengen. Een eerste vereiste is dan ook dat de resultaten van alle uitgevoerde klinische onderzoeken, zowel de positieve als de negatieve, worden overgelegd.
  b) Klinisch onderzoek wordt altijd voorafgegaan door adequaat farmacologisch en toxicologisch onderzoek, dat in overeenstemming met de eisen van module 4 van deze bijlage bij dieren is uitgevoerd. De onderzoeker neemt kennis van de conclusies van het farmacologische en toxicologische onderzoek en de aanvrager stelt hem dan ook ten minste het onderzoekersdossier ter beschikking, waarin alle relevante informatie is opgenomen die voor het begin van een klinisch onderzoek bekend is, met inbegrip van chemische, farmaceutische en biologische gegevens, toxicologische, farmacokinetische en farmacodynamische gegevens bij dieren en de resultaten van eerder uitgevoerd klinisch onderzoek, alsmede afdoende gegevens om de aard, de omvang en de duur van het voorgestelde onderzoek te motiveren; op verzoek wordt het volledige farmacologische en toxicologische rapport ter beschikking gesteld. Voor materiaal van menselijke of dierlijke oorsprong worden alle beschikbare middelen gebruikt om ervoor te zorgen dat voor het begin van het onderzoek geen infectieus materiaal wordt overgedragen.
  c) De houders van een vergunning voor het in de handel brengen moeten ervoor zorgen dat andere essentiële documenten betreffende klinisch onderzoek (inclusief statussen) dan het medische dossier van de betrokken persoon door de eigenaars van de gegevens worden bewaard :
  - gedurende ten minste 15 jaar na de voltooiing of stopzetting van het onderzoek;
  - of gedurende ten minste twee jaar na het verlenen van de laatste vergunning voor het in de handel brengen in de Europese Gemeenschap en wanneer in de Europese Gemeenschap geen aanvragen voor een vergunning voor het in de handel brengen in behandeling zijn of worden overwogen;
  - of gedurende ten minste twee jaar na de formele stopzetting van de klinische ontwikkeling van het onderzochte geneesmiddel.
  Het medische dossier van de betrokken persoon moet overeenkomstig de toepasselijke wetgeving en overeenkomstig de door het ziekenhuis, de instelling of de particuliere praktijk toegestane maximumtermijn worden bewaard.
  De documenten kunnen echter langer worden bewaard indien de toepasselijke regelgeving dit vereist of indien dit met de opdrachtgever is overeengekomen. De opdrachtgever is ervoor verantwoordelijk dat het ziekenhuis, de instelling of de praktijk ervan in kennis worden gesteld wanneer deze documenten niet meer bewaard hoeven te worden.
  De opdrachtgever of andere eigenaar van de gegevens bewaart alle andere documentatie over het onderzoek zolang het geneesmiddel is toegelaten. Deze documentatie omvat : het protocol, met inbegrip van de beweegredenen, de doelstellingen en de statistische opzet en methodologie van het onderzoek, alsmede de omstandigheden waaronder het is uitgevoerd en beheerd, en bijzonderheden omtrent het bij het onderzoek gebruikte product, het geneesmiddel dat als referentie werd gebruikt en/of de placebo; de standaardwerkvoorschriften; alle schriftelijke adviezen over het protocol en de procedures; het onderzoekersdossier; statussen voor alle proefpersonen; het eindrapport; indien beschikbaar, het auditcertificaat of de auditcertificaten. De opdrachtgever of de latere eigenaar bewaart het eindrapport gedurende vijf jaar nadat het geneesmiddel niet meer is toegelaten.
  Voor in de Europese Gemeenschap uitgevoerde onderzoeken neemt de houder van de vergunning voor het in de handel brengen bovendien alle aanvullende maatregelen die nodig zijn om de documentatie overeenkomstig Richtlijn 2001/20/EG en de uitvoerige richtsnoeren te archiveren.
  Elke verandering in het eigendomsrecht van de gegevens wordt gedocumenteerd.
  Alle gegevens en documenten worden op verzoek aan het DG Geneesmiddelen ter beschikking gesteld.
  d) De gegevens over elk klinisch onderzoek moeten voldoende gedetailleerd zijn om een objectief oordeel mogelijk te maken :
  - het protocol, met inbegrip van de beweegredenen, de doelstellingen en de statistische opzet en methodologie van het onderzoek, alsmede de omstandigheden waaronder het is uitgevoerd en beheerd, en bijzonderheden omtrent het onderzochte geneesmiddel;
  - indien beschikbaar, het auditcertificaat of de auditcertificaten;
  - de lijst van onderzoekers, waarbij elke onderzoeker zijn naam, adres, aanstellingen, kwalificaties en klinische taken vermeldt, aangeeft waar het onderzoek werd uitgevoerd en de informatie van elke patiënt, met inbegrip van de statussen van elke proefpersoon, individueel verzamelt;
  - het eindrapport, ondertekend door de onderzoeker, en in geval van een in verschillende centra uitgevoerd onderzoek, door alle onderzoekers of door de coördinerende (hoofd)onderzoeker.
  e) Bovengenoemde gegevens over klinische onderzoeken worden naar het DG Geneesmiddelen gezonden. In overleg met het DG Geneesmiddelen kan de aanvrager echter een deel van deze informatie weglaten. Op verzoek wordt onmiddellijk de volledige documentatie verstrekt.
  De onderzoeker doet in zijn conclusies over de onderzoekresultaten een uitspraak over de veiligheid bij normaal gebruik, de verdraagbaarheid en de werkzaamheid van het product en vermeldt alle nuttige informatie over indicaties en contra-indicaties, dosering, gemiddelde duur van de behandeling, alsmede eventuele bijzondere voorzorgen bij het gebruik en klinische symptomen bij overdosering. Bij rapportage van de resultaten van een in verschillende centra uitgevoerd onderzoek doet de hoofdonderzoeker in zijn conclusies namens alle centra een uitspraak over de veiligheid en de werkzaamheid van het onderzochte geneesmiddel.
  f) De klinische bevindingen worden voor elk onderzoek samengevat, waarbij de volgende elementen worden vermeld :
  1) het aantal behandelde personen en het geslacht van deze personen;
  2) de wijze van selectie en de leeftijdsverdeling van de bij het onderzoek betrokken groepen patiënten en de vergelijkingsproeven;
  3) het aantal patiënten wier deelname aan het onderzoek voortijdig is gestaakt en de redenen hiervoor;
  4) wanneer onderzoeken met controlegroep volgens de hierboven genoemde voorwaarden zijn uitgevoerd, een mededeling of de controlegroep :
  - niet aan enige behandeling onderworpen is geweest;
  - een placebo heeft ontvangen;
  - een ander geneesmiddel heeft ontvangen waarvan de werking bekend is;
  - een andere behandeling dan therapie met geneesmiddelen heeft gekregen;
  5) de frequentie van de waargenomen bijwerkingen;
  6) bijzonderheden over patiënten met een verhoogd risico (bejaarden, kinderen, zwangere of menstruerende vrouwen) of waarvan de fysiologische of pathologische toestand in aanmerking moet worden genomen;
  7) parameters of beoordelingscriteria voor de werkzaamheid en de resultaten, uitgedrukt in deze parameters;
  8) een statistische beoordeling van de resultaten, indien de opzet van het onderzoek en de variabiliteit hiertoe nopen.
  g) Bovendien vermeldt de onderzoeker steeds de gedane waarnemingen ten aanzien van :
  1) eventuele verschijnselen van gewenning, verslaving of ontwenning;
  2) de geconstateerde interacties met gelijktijdig toegediende andere geneesmiddelen;
  3) de criteria op grond waarvan sommige patiënten van het onderzoek zijn uitgesloten;
  4) eventuele sterfgevallen die zich tijdens het onderzoek of gedurende de controleperiode daarna hebben voorgedaan.
  h) Voor een nieuwe combinatie van geneeskrachtige substanties worden dezelfde gegevens verstrekt als voor nieuwe geneesmiddelen en van die combinatie worden de veiligheid en de werkzaamheid aangetoond.
  i) Wanneer gegevens geheel of gedeeltelijk ontbreken, worden de redenen hiervoor gegeven. Als in de loop van het onderzoek onvoorziene resultaten aan het licht komen, wordt nader preklinisch, toxicologisch en farmacologisch onderzoek uitgevoerd en bestudeerd.
  j) Als het geneesmiddel is bestemd voor langdurige toediening, worden gegevens vermeld over eventuele wijziging van de farmacologische werking na herhaalde toediening en over de vaststelling van de dosering op lange termijn.
  5.2.1. Biofarmaceutische onderzoeken
  Er worden verslagen verstrekt van onderzoeken naar biologische beschikbaarheid, vergelijkende onderzoeken naar biologische beschikbaarheid, onderzoeken naar biologische equivalentie, onderzoeken naar de correlatie tussen in vitro en in vivo, en bioanalytische en analytische methoden.
  Bovendien wordt de biologische beschikbaarheid onderzocht wanneer dit nodig is om biologische equivalentie aan te tonen voor de geneesmiddelen die worden genoemd in artikel 2, eerste lid, 8°).
  5.2.2. Farmacokinetisch relevante onderzoeken waarbij menselijk biologisch materiaal is gebruikt
  In deze bijlage worden onder " menselijk biologisch materiaal " verstaan alle eiwitten, cellen, weefsels en verwante materialen die uit menselijk materiaal zijn bereid en die in vitro of ex vivo worden gebruikt om de farmacokinetische kenmerken van geneeskrachtige substanties te beoordelen.
  In deze rubriek worden verslagen verstrekt van onderzoeken naar de plasma-eiwitbinding, onderzoeken naar levermetabolisme en de interactie van werkzame stoffen en onderzoeken waarvoor overig menselijk biologisch materiaal is gebruikt.
  5.2.3. Farmacokinetische onderzoeken bij mensen
  a) De volgende farmacokinetische kenmerken worden beschreven :
  - absorptie (snelheid en mate),
  - verdeling,
  - metabolisme,
  - uitscheiding.
  Klinisch significante kenmerken, zoals de gevolgen van de kinetische gegevens voor het doseringsschema, vooral voor risicopatiënten, en verschillen tussen de mens en de bij het preklinische onderzoek gebruikte diersoorten, worden beschreven.
  Naast de gebruikelijke op multipele bemonstering gebaseerde farmacokinetische onderzoeken, kunnen ook farmacokinetische analyses van populaties op basis van schaars bemonsteren (sparse sampling) informatie geven over de bijdragen van intrinsieke en extrinsieke factoren aan de variabiliteit in de relatie tussen de dosering en de farmacokinetische respons. Er worden verslagen verstrekt van farmacokinetische onderzoeken en onderzoeken naar primaire verdraagbaarheid bij gezonde personen en bij patiënten, van farmacokinetische onderzoeken om de effecten van intrinsieke en extrinsieke factoren te beoordelen en van farmacokinetische onderzoeken bij populaties.
  b) Als het geneesmiddel normaliter samen met andere geneesmiddelen wordt toegediend, worden gegevens vermeld van onderzoek naar gelijktijdige toediening, dat is uitgevoerd om een mogelijke verandering van de farmacologische werking aan te tonen.
  Er wordt onderzoek gedaan naar de farmacokinetische interacties tussen de werkzame stof en andere geneesmiddelen of substanties.
  5.2.4. Farmacodynamische onderzoeken bij mensen
  a) De farmacodynamische werking die is gecorreleerd met de werkzaamheid, wordt aangetoond met inbegrip van :
  - de dosis/respons-relatie en het tijdsverloop hiervan,
  - een rechtvaardiging van de dosering en de wijze van toediening,
  - indien mogelijk, de werkingswijze.
  De farmacodynamische werking die niet is gecorreleerd met de werkzaamheid, wordt beschreven.
  Het aantonen van farmacodynamische effecten bij de mens is op zichzelf niet voldoende om conclusies omtrent een mogelijke therapeutische werking te rechtvaardigen.
  b) Als het geneesmiddel normaliter samen met andere geneesmiddelen wordt toegediend, worden gegevens vermeld van onderzoek naar gelijktijdige toediening, dat is uitgevoerd om een mogelijke verandering van de farmacologische werking aan te tonen.
  Er wordt onderzoek gedaan naar de farmacodynamische interacties tussen de werkzame stof en andere geneesmiddelen of substanties.
  5.2.5. Onderzoeken naar werkzaamheid en veiligheid
  5.2.5.1. Klinische onderzoeken met controlegroep die relevant zijn voor de in de aanvraag vermelde indicatie.
  In het algemeen wordt klinisch onderzoek uitgevoerd met controlegroepen, indien mogelijk met aselecte indeling en in voorkomend geval versus een placebo en versus een bestaand geneesmiddel waarvan de therapeutische waarde is aangetoond; voor een andere opzet wordt een motivering gegeven. De behandeling van de controlegroepen zal van geval tot geval variëren en zal mede worden bepaald door ethische overwegingen en door het therapeutische gebied; zo kan het in bepaalde gevallen passender zijn de werkzaamheid van een nieuw geneesmiddel te vergelijken met die van een bestaand geneesmiddel waarvan de therapeutische waarde is aangetoond, dan deze te vergelijken met de werking van een placebo.
  1) Er worden, vooral bij onderzoeken waarin de werking van het product niet objectief kan worden gemeten, zo veel mogelijk maatregelen genomen om vertekening te voorkomen, zoals methoden voor aselecte indeling en blind onderzoek.
  2) Het protocol van het onderzoek bevat een uitvoerige beschrijving van de te gebruiken statistische methoden, alsmede een vermelding van het aantal patiënten en de redenen waarom zij in het onderzoek zijn opgenomen (met inbegrip van berekeningen van de statistische waarde van het onderzoek), het te gebruiken significatieniveau en een beschrijving van de statistische eenheid.
  Maatregelen om vertekening te vermijden, in het bijzonder de methoden voor de aselecte indeling, worden gedocumenteerd. Het betrekken van een groot aantal proefpersonen bij een onderzoek mag niet worden beschouwd als een adequate vervanging van een onderzoek met een deugdelijke controleopzet.
  De gegevens over veiligheid worden, rekening houdend met de door de Commissie gepubliceerde richtsnoeren, bestudeerd, waarbij bijzondere aandacht is voor de voorvallen die tot wijziging van de dosering hebben geleid of bijkomende medicatie noodzakelijk hebben gemaakt, ernstige ongewenste voorvallen, voorvallen die tot intrekking hebben geleid, en sterfgevallen. Patiënten of groepen patiënten met een verhoogd risico worden vermeld en bijzondere aandacht wordt besteed aan mogelijk kwetsbare patiënten die in kleine aantallen aanwezig kunnen zijn, bv. kinderen, zwangere vrouwen, ouderen met een zwakke gezondheid, mensen met een duidelijke afwijking op het gebied van metabolisme of excretie enz. De gevolgen van de veiligheidsbeoordeling voor de mogelijke toepassingen van het geneesmiddel worden beschreven.
  5.2.5.2. Klinische onderzoeken zonder controlegroep, analyses van gegevens van meer dan een onderzoek en overige klinische onderzoeken
  De verslagen van deze onderzoeken worden verstrekt.
  5.2.6. Ervaringen na het in de handel brengen
  Als het geneesmiddel al in derde landen is toegelaten, wordt informatie verstrekt over bijwerkingen van het betrokken geneesmiddel en van geneesmiddelen die dezelfde werkzame stof(fen) bevatten, indien mogelijk gerelateerd aan de gebruikte hoeveelheid.
  5.2.7. Statussen en lijsten van individuele patiënten
  Statussen en lijsten van individuele patiëntgegevens die overeenkomstig de door het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling gepubliceerde desbetreffende richtsnoeren zijn ingediend, worden in dezelfde volgorde als de verslagen van de klinische onderzoeken verstrekt en gepresenteerd en geïndiceerd naar onderzoek.

Art. 2N. DEEL II. Specifieke dossiers en eisen voor vergunningen voor het in de handel brengen. <INGEVOEGD bij KB 2004-03-04/30, art. 5, 030; Inwerkingtreding : 10-03-2004>
  Sommige geneesmiddelen hebben zodanige specifieke kenmerken dat alle eisen voor dossiers van aanvragen van een vergunning voor het in de handel brengen die in deel I van deze bijlage zijn opgenomen, moeten worden aangepast.
  In deze bijzondere situaties gelden passende aangepaste eisen voor de dossiers.
  I. Langdurig gebruik in de medische praktijk
  Voor geneesmiddelen waarvan de werkzame stoffen " reeds lang in de medische praktijk worden gebruikt ", als bedoeld in artikel 2, eerste lid, 8°), a), tweede streepje van dit besluit, en een erkende werkzaamheid alsmede een aanvaardbaar veiligheidsniveau bieden, gelden de volgende specifieke regels :
  De aanvrager verstrekt de modules 1, 2 en 3 overeenkomstig deel I van deze bijlage.
  Voor de modules 4 en 5 wordt in een gedetailleerde wetenschappelijke bibliografie aandacht aan niet klinische en klinische kenmerken besteed.
  De volgende specifieke voorschriften gelden voor het aantonen van langdurig gebruik in de medische praktijk :
  a) Om vast te stellen dat bestanddelen van geneesmiddelen reeds lang in de medische praktijk worden gebruikt, wordt rekening gehouden met de volgende factoren :
  - de periode dat een substantie is gebruikt,
  - kwantitatieve aspecten van het gebruik van de substantie,
  - de mate van wetenschappelijke belangstelling voor het gebruik van de substantie (zoals die tot uiting komt in de gepubliceerde wetenschappelijke literatuur) en
  - de samenhang in de wetenschappelijke beoordeling.
  De periode die nodig is om te kunnen vaststellen dat een substantie reeds lang in de medische praktijk wordt gebruikt, kan derhalve van geval tot geval verschillen. Deze kan echter in geen geval korter zijn dan één decennium, gerekend vanaf het eerste systematische en gedocumenteerde gebruik van de substantie als geneesmiddel in de Gemeenschap.
  b) De door de aanvrager verstrekte documentatie bestrijkt alle aspecten van de beoordeling van de veiligheid en/of de werkzaamheid en bevat (een verwijzing naar) een overzicht van de relevante literatuur, waarbij rekening wordt gehouden met onderzoek voor en na het in de handel brengen en met de gepubliceerde wetenschappelijke literatuur over de opgedane ervaring in de vorm van epidemiologisch onderzoek en met name vergelijkend epidemiologisch onderzoek. Alle documentatie wordt vermeld, ongeacht of deze positief of negatief is. Met betrekking tot de bepalingen inzake " langdurig gebruik in de medische praktijk " is het met name noodzakelijk te verduidelijken dat " bibliografische verwijzingen " naar andere bronnen van bewijsmateriaal (onderzoek na het in de handel brengen, epidemiologisch onderzoek, enz.) en niet alleen gegevens betreffende proeven en onderzoeken kunnen dienen als geldig bewijsmiddel voor de veiligheid en de werkzaamheid van een geneesmiddel, indien in de aanvraag op bevredigende wijze het gebruik van deze informatiebronnen wordt toegelicht en gerechtvaardigd.
  c) Bijzondere aandacht wordt besteed aan eventuele ontbrekende informatie en gemotiveerd wordt waarom ondanks het ontbreken van bepaalde onderzoekresultaten een aanvaardbaar niveau van veiligheid en/of werkzaamheid kan worden aangetoond.
  d) In de niet-klinische en/of klinische overzichten wordt uiteengezet wat de relevantie is van eventuele ingediende gegevens die betrekking hebben op een ander product dan hetgeen in de handel zal worden gebracht. Beoordeeld wordt of het onderzochte geneesmiddel ondanks de bestaande verschillen als gelijkwaardig kan worden beschouwd met het product waarvoor een vergunning voor het in de handel brengen wordt aangevraagd.
  e) Ervaring na het in de handel brengen met andere producten die dezelfde bestanddelen bevatten is bijzonder belangrijk en de aanvrager houdt uitdrukkelijk rekening met dit aspect.
  II. In wezen gelijkwaardige geneesmiddelen
  a) Aanvragen op basis van artikel 2, eerste lid, 8°), a), eerste streepje van dit besluit (in wezen gelijkwaardige geneesmiddelen) bevatten alleen de in de modules 1, 2 en 3 van deel I van deze bijlage beschreven gegevens op voorwaarde dat de aanvrager beschikt over toestemming van de houder van de oorspronkelijke vergunning voor het in de handel brengen om te verwijzen naar de inhoud van diens modules 4 en 5.
  b) Aanvragen op basis van artikel 2, eerste lid, 8°), a), derde streepje van dit besluit (in wezen gelijkwaardige geneesmiddelen d.w.z. generieke geneesmiddelen) bevatten de in de modules 1, 2 en 3 van deel I van deze bijlage beschreven gegevens alsook gegevens die de biologische beschikbaarheid en de biologische equivalentie met het oorspronkelijke geneesmiddel aantonen, op voorwaarde dat het oorspronkelijke geneesmiddel geen biologisch geneesmiddel is (zie deel II, punt 4, gelijkwaardige biologische geneesmiddelen).
  In de niet-klinische en klinische overzichten en samenvattingen voor deze geneesmiddelen wordt in het bijzonder aandacht aan de volgende elementen besteed :
  - de gronden waarop het geneesmiddel in wezen gelijkwaardig wordt geacht;
  - een samenvatting van de verontreinigingen die voorkomen in fabricagepartijen van de werkzame stof(fen) en van het eindproduct (en in voorkomend geval de ontledingsproducten die bij opslag ontstaan) als voorgesteld voor gebruik in de in de handel te brengen geneesmiddelen, met een beoordeling van deze verontreinigingen;
  - een beoordeling van de onderzoeken naar de biologische equivalentie of een motivering waarom geen onderzoeken zijn uitgevoerd overeenkomstig de richtsnoeren voor " onderzoek naar biologische beschikbaarheid en biologische equivalentie ";
  - een bijwerking van de gepubliceerde literatuur die voor de substantie en voor de aanvraag van belang is. Het kan aanvaardbaar zijn dat voor dit doeleinde artikelen in " peer review " vaktijdschriften worden geannoteerd;
  - elke aanspraak in de samenvatting van de kenmerken van het product die niet bekend is van of is afgeleid van de kenmerken van het geneesmiddel en/of de therapeutische categorie ervan wordt in de niet-klinische of klinische overzichten en samenvattingen besproken en onderbouwd met gepubliceerde literatuur en/of aanvullende onderzoeken;
  - indien van toepassing moet de aanvrager, wanneer deze aanspraak maakt op gelijkwaardigheid in wezen, aanvullende gegevens verstrekken teneinde het bewijs te leveren van de gelijkwaardigheid van de veiligheids- en werkzaamheidskenmerken van de andere zouten, esters of derivaten van een werkzame stof waarvoor een vergunning is verleend.
  III. Aanvullende gegevens die in bijzondere situaties vereist zijn
  Indien de werkzame stof van een in wezen gelijkwaardig geneesmiddel hetzelfde therapeutische deel bevat als het oorspronkelijke toegelaten geneesmiddel in combinatie met een ander zout of ester complex of derivaat, wordt aangetoond dat in de farmacokinetiek van het deel, in de farmacodynamiek en/of in de toxiciteit geen wijziging optreedt die het veiligheids- en werkzaamheidsprofiel kan veranderen. Indien dit niet wordt aangetoond, wordt deze combinatie als een nieuwe werkzame stof beschouwd.
  Indien een geneesmiddel bestemd is voor een ander therapeutisch gebruik, in een andere farmaceutische vorm wordt aangeboden of bestemd is om op een andere wijze dan wel in andere doses of met een andere dosering te worden toegediend, worden de resultaten van passende toxicologische, farmacologische en/of klinische proeven verstrekt.
  IV. Gelijkwaardige biologische geneesmiddelen
  De bepalingen van artikel 2, eerste lid, 8°), a), derde streepje van dit besluit, kunnen ontoereikend zijn in het geval van biologische geneesmiddelen. Indien op grond van de voor in wezen gelijkwaardige geneesmiddelen (generieke geneesmiddelen) vereiste informatie de gelijkwaardigheid van twee biologische geneesmiddelen niet kan worden aangetoond, worden hiervoor aanvullende gegevens, in het bijzonder het toxicologische en klinische profiel, verstrekt.
  Indien een onafhankelijke aanvrager onder verwijzing naar een in de Gemeenschap toegelaten oorspronkelijk geneesmiddel na het verstrijken van de periode van gegevensbescherming een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen indient voor een biologisch geneesmiddel, als gedefinieerd in deel I, punt 3.2, van deze bijlage, wordt de volgende aanpak toegepast.
  - De te verstrekken informatie blijft niet beperkt tot de modules 1, 2 en 3 (chemische, farmaceutische en biologische gegevens), aangevuld met gegevens over de biologische equivalentie en de biologische beschikbaarheid. Per geval wordt overeenkomstig de relevante wetenschappelijke richtsnoeren vastgesteld welke en hoeveel aanvullende gegevens (d.w.z. toxicologische en overige niet-klinische en passende klinische gegevens) moeten worden verstrekt.
  - Vanwege de diversiteit van biologische geneesmiddel stelt het DG Geneesmiddelen, rekening houdend met de specifieke kenmerken van elk afzonderlijk geneesmiddel, vast welke gespecificeerde onderzoeken, als bedoeld in de modules 4 en 5, vereist zijn.
  De toe te passen algemene beginselen worden behandeld in door het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling gepubliceerde richtsnoeren, waarin rekening wordt gehouden met de kenmerken van het betrokken biologische geneesmiddel. Indien het oorspronkelijke toegelaten geneesmiddel meer dan een indicatie heeft, worden de werkzaamheid en veiligheid van het volgens de aanvrager gelijkwaardige geneesmiddel voor elke in de aanvraag vermelde indicatie afzonderlijk gemotiveerd of zo nodig aangetoond.
  V. Combinatiegeneesmiddelen
  Aanvragen op basis van artikel 2, eerste lid, 8°), b) van dit besluit, betreffen nieuwe geneesmiddelen die uit ten minste twee werkzame stoffen bestaan en die niet eerder als combinatiegeneesmiddel zijn toegelaten.
  Voor deze aanvragen wordt een volledig dossier (modules 1 tot en met 5) voor het combinatiegeneesmiddel verstrekt. In voorkomend geval wordt informatie verstrekt over de fabricagelocaties en de veiligheidsbeoordeling voor vreemd materiaal.
  VI. Documentatie voor aanvragen in uitzonderlijke omstandigheden
  Wanneer de aanvrager kan aantonen dat hij geen volledige gegevens over de werkzaamheid en de veiligheid bij normaal gebruik kan verschaffen omdat :
  - de indicaties waarvoor het product is bedoeld zo zelden voorkomen dat niet redelijkerwijs kan worden verwacht dat de aanvrager volledige gegevens verstrekt, of
  - volledige gegevens vanwege de stand van de wetenschappelijke kennis op dat moment niet kunnen worden verstrekt, of
  - het verzamelen van deze informatie zou indruisen tegen algemeen aanvaarde beginselen van de medische ethiek, kunnen, overeenkomstig artikel 7ter, § 2 van dit besluit specifieke verplichtingen aan een vergunning voor het in de handel brengen worden verbonden.
  Deze verplichtingen kunnen het volgende omvatten :
  - de aanvrager moet binnen een door het DG Geneesmiddelen vastgestelde termijn een gespecificeerd onderzoeksprogramma voltooien; op basis van de resultaten van dit programma wordt het baten/risico-profiel opnieuw beoordeeld;
  - het geneesmiddel mag alleen op medisch recept worden verstrekt en mag in bepaalde gevallen alleen onder streng medisch toezicht, eventueel in een ziekenhuis en in geval van radiofarmaceutica door een bevoegd persoon, worden toegediend;
  - in de bijsluiter en in alle overige medische informatie moet de arts erop worden gewezen dat over het geneesmiddel in bepaalde, gespecificeerde opzichten nog onvoldoende gegevens beschikbaar zijn.
  VII. Gemengde aanvragen
  Onder " gemengde aanvragen " worden verstaan aanvraagdossiers van vergunningen voor het in de handel brengen waarin module 4 en/of module 5 bestaat uit een combinatie van enerzijds verslagen van door de aanvrager uitgevoerde beperkte niet-klinische en/of klinische onderzoeken en anderzijds bibliografische verwijzingen. De overige module of modules komen overeen met de in deel I van deze bijlage beschreven structuur. Het DG Geneesmiddelen aanvaardt per geval de door de aanvrager voorgestelde vorm.

Art. 3N. DEEL III. Bijzondere geneesmiddelen. <INGEVOEGD bij KB 2004-03-04/30, art. 5, 030; Inwerkingtreding : 10-03-2004>
  Dit deel bevat specifieke eisen in verband met de aard van bepaalde geneesmiddelen.
  I. Biologische geneesmiddelen
  1.1. Uit plasma bereide geneesmiddelen
  Voor uit menselijk bloed of menselijk plasma bereide geneesmiddelen kunnen, in afwijking van de bepalingen van module 3, de in " Informatie over de grondstoffen en basismaterialen " vermelde dossiereisen voor uit menselijk bloed of menselijk plasma bereide grondstoffen worden vervangen door een overeenkomstig dit deel gecertificeerd plasmabasisdossier.
  a) Beginselen
  Voor de toepassing van deze bijlage :
  - wordt onder " plasmabasisdossier " verstaan een op zichzelf staand dossier, dat separaat is van het dossier van een registratie, en dat alle relevante, gedetailleerde informatie bevat over het volledige menselijke plasma dat wordt gebruikt als grondstof en/of basismateriaal voor de vervaardiging van sub- of halfproducten, bestanddelen van hulpstoffen en werkzame stoffen die deel uitmaken van de geneesmiddelen of medische hulpmiddelen die bedoeld zijn in het koninklijk besluit van 18 maart 1999 betreffende de medische hulpmiddelen/Richtlijn 2000/70/EG van het Europees Parlement en de Raad van 16 november 2000 tot wijziging, voor wat medische hulpmiddelen betreft die stabiele derivaten van menselijk bloed of menselijk plasma bevatten, van Richtlijn 93/42/EEG van de Raad;
  - wordt door alle centra of instellingen die menselijk plasma fractioneren of verwerken de reeks relevante gedetailleerde informatie opgesteld en voortdurend bijgewerkt waarnaar in het plasmabasisdossier wordt verwezen;
  - dient de aanvrager of de registratiehouder het plasmabasisdossier bij het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling of het DG Geneesmiddelen in. Indien de aanvrager of de houder van de vergunning voor het in de handel brengen niet de houder van het plasmabasisdossier is, wordt het plasmabasisdossier aan de aanvrager of de houder van de vergunning voor het in de handel brengen ter beschikking gesteld zodat hij dit bij de bevoegde autoriteit kan indienen. De aanvrager of houder van de vergunning voor het in de handel brengen neemt in alle gevallen de verantwoordelijkheid voor het geneesmiddel op zich;
  - wacht het DG Geneesmiddelen die de registratie beoordeelt, tot het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling het certificaat heeft afgegeven alvorens een besluit over de aanvraag te nemen;
  - verwijst elk dossier van een registratie van een geneesmiddel dat een uit menselijk plasma bereid bestanddeel bevat naar het plasmabasisdossier van het als grondstof of basismateriaal gebruikte plasma.
  b) Inhoud
  Overeenkomstig artikel 28quinquies van dit besluit/richtlijn 2002/98/EG, dat verwijst naar de eisen voor donors en het testen van donaties, bevat het plasmabasisdossier informatie over het als grondstof of basismateriaal gebruikte plasma, in het bijzonder over :
  1) de oorsprong van het plasma :
  (i) informatie over de centra of instellingen waar het bloed of het plasma wordt afgenomen, alsook over de inspectie en de erkenning ervan, en epidemiologische gegevens over door bloed overdraagbare infecties;
  (ii) informatie over de centra of instellingen waar de donaties en de plasmapools worden gecontroleerd, alsook over de inspectie en de erkenning ervan;
  (iii) de selectie- en uitsluitingscriteria voor donoren van bloed of plasma;
  (iv) het bestaande systeem dat het mogelijk maakt de weg die elke donatie heeft gevolgd van de instelling waar het bloed of het plasma is verzameld tot het eindproduct en vice versa te traceren;
  2) de kwaliteit en de veiligheid van het plasma :
  (i) de naleving van de monografieën van de Europese Farmacopee;
  (ii) de controle van donaties en pools van bloed en plasma op infectieus materiaal, alsook informatie over de controlemethoden en, in het geval van plasmacollecties, validatiegegevens over de gebruikte tests;
  (iii) de technische kenmerken van de zakken voor de verzameling van bloed of plasma, alsook informatie over de als anticoagulans gebruikte oplossingen;
  (iv) de omstandigheden waaronder het plasma wordt bewaard en vervoerd;
  (v) de procedures voor inventarisatieperiodes (inventory holds) en/of quarantaineperiodes;
  (vi) de typering van de plasmapool;
  3) het bestaande systeem tussen de fabrikant van het uit plasma bereide geneesmiddel en/of het centrum of de instantie die het plasma fractioneert of verwerkt enerzijds en de centra of instellingen die het bloed of het plasma verzamelen en controleren anderzijds, waarin de voorwaarden van hun interactie en hun overeengekomen specificaties zijn gedefinieerd.
  Bovendien wordt in het plasmabasisdossier een lijst opgenomen van de geneesmiddelen waarvoor het basisdossier geldt, met de vermelding of een registratie is verleend of dat de procedure van de verlening van een dergelijke registratie nog loopt, met inbegrip van de geneesmiddelen die bedoeld zijn in artikel 2 van Richtlijn 2001/20/EEG van het Europees Parlement en de Raad betreffende de toepassing van goede klinische praktijken bij de uitvoering van klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik.
  c) Beoordelingencertificering
  - Voor geneesmiddelen waarvoor nog geen registratie is verleend, dient de aanvrager van een registratie bij het DG Geneesmiddelen een volledig dossier in, dat vergezeld gaat van een separaat plasmabasisdossier wanneer nog niet zo een dossier bestaat.
  - Het plasmabasisdossier wordt door het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling wetenschappelijk en technisch beoordeeld. Indien de beoordeling positief is, wordt voor het plasmabasisdossier een certificaat van overeenstemming met de Gemeenschapswetgeving verstrekt, waarbij het beoordelingsverslag wordt gevoegd. Het certificaat is in de hele Gemeenschap geldig.
  - Het plasmabasisdossier wordt jaarlijks bijgewerkt en opnieuw gecertificeerd.
  - Voor latere wijzigingen in de voorwaarden van het plasmabasisdossier wordt de beoordelingsprocedure gevolgd van Verordening (EG) nr. 542/95 van de Commissie betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van een vergunning om een geneesmiddel in de handel te brengen die binnen het toepassingsgebied van Verordening (EEG) nr. 2309/93 van de Raad tot vaststelling van communautaire procedures voor het verlenen van vergunningen voor en het toezicht op geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik en tot oprichting van een Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling valt. De voorwaarden voor de beoordeling van deze wijzigingen zijn vastgelegd bij Verordening (EG) nr. 1085/2003 van de Commissie.
  - Als tweede stap volgend op het in het eerste, tweede, derde en vierde streepje bepaalde houdt het DG Geneesmiddelen die de aanvraag tot vergunning voor het in de handel brengen behandelt of die de vergunning voor het in de handel brengen heeft verleend, rekening met de gevolgen van de certificering, de hercertificering of de wijziging van het plasmabasisdossier voor het geneesmiddel of de geneesmiddelen in kwestie.
  - Indien een plasmabasisdossier uitsluitend overeenkomt met uit bloed of plasma bereide geneesmiddelen waarvan de vergunning voor het in de handel brengen tot België is beperkt, wordt de wetenschappelijke en technische beoordeling van dat basisdossier, in afwijking van de bepalingen in het tweede streepje, door het DG Geneesmiddelen uitgevoerd.
  1.2. Vaccins
  Voor vaccins voor menselijk gebruik gelden, in afwijking van de bepalingen van module 3 inzake " werkzame stoffen ", de volgende eisen indien ze op het gebruik van een systeem van vaccinantigeenbasisdossiers zijn gebaseerd.
  Het aanvraagdossier van een vergunning voor het in de handel brengen van een vaccin bevat, met uitzondering van influenzavaccins voor mensen, een vaccinantigeenbasisdossier voor elk vaccinantigeen dat een werkzame stof van het vaccin is.
  a) Beginselen
  Voor de toepassing van deze bijlage :
  - wordt onder " vaccinantigeenbasisdossier " verstaan een op zichzelf staand deel van het aanvraagdossier van een vergunning voor het in de handel brengen van een vaccin, dat alle relevante biologische, farmaceutische en chemische informatie bevat over de werkzame stoffen die deel van het geneesmiddel uitmaken. Het op zichzelf staande deel mag gemeenschappelijk zijn voor één of meer monovalente en/of gecombineerde vaccins die door dezelfde aanvrager of houder van een vergunning voor het in de handel brengen worden ingediend;
  - kan een vaccin een of verschillende afzonderlijke vaccinantigenen bevatten. Een vaccin bevat evenveel werkzame stoffen als vaccinantigenen;
  - bevat een gecombineerd vaccin ten minst twee afzonderlijke vaccinantigenen die bedoeld zijn om één of meer infectieziekten te voorkomen;
  - wordt onder " monovalent vaccin " verstaan een vaccin dat één vaccinantigeen bevat dat bedoeld is om één infectieziekte te voorkomen.
  b) Inhoud
  Het vaccinantigeenbasisdossier bevat de volgende informatie die is afgeleid uit het gedeelte over werkzame stoffen van module 3 (kwalitatieve gegevens), zoals beschreven in deel I van deze bijlage :
  Werkzame stof :
  1. algemene informatie, inclusief de naleving van de relevante monografie(ën) van de Europese Farmacopee;
  2. informatie over de vervaardiging van de werkzame stof : deze rubriek betreft het fabricageprocédé, informatie over de grondstoffen en basismaterialen, specifieke maatregelen in verband met overdraagbare spongiforme encefalopathieën (TSE's) en de veiligheidsbeoordeling voor vreemd materiaal en de faciliteiten en uitrusting;
  3. typering van de werkzame stof;
  4. kwaliteitscontrole van de werkzame stof;
  5. referentienorm en -materialen;
  6. verpakking en sluitsysteem van de werkzame stof;
  7. houdbaarheid van de werkzame stof.
  c) Beoordelingencertificering
  - Voor nieuwe vaccins die een nieuw vaccinantigeen bevatten dient de aanvrager bij het DG Geneesmiddelen een volledig aanvraagdossier voor een vergunning voor het in de handel brengen in, met inbegrip van alle vaccinantigeenbasisdossiers die overeenkomen met elk afzonderlijk vaccinantigeen dat deel uitmaakt van het nieuwe vaccin, wanneer voor het afzonderlijke vaccinantigeen nog geen basisdossier bestaat. Elk vaccinantigeenbasisdossier wordt door het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling wetenschappelijk en technisch beoordeeld. Indien de beoordeling positief is, wordt voor elk vaccinantigeenbasisdossier een certificaat van overeenstemming met de Gemeenschapswetgeving verstrekt, waarbij het beoordelingsverslag wordt gevoegd. Het certificaat is in de hele Gemeenschap geldig.
  - De bepalingen van het eerste streepje gelden ook voor vaccins die bestaan uit een nieuwe combinatie van vaccinantigenen, ongeacht of een of meer van deze vaccinantigenen deel uitmaken van reeds in de Gemeenschap toegelaten vaccins of niet.
  - Wijzigingen van de inhoud van een vaccinantigeenbasisdossier voor een in de Gemeenschap toegelaten vaccin worden door het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling wetenschappelijk en technisch beoordeeld overeenkomstig de procedure die is vastgelegd in Verordening (EG) nr. 1085/2003 van de Commissie. Indien de beoordeling positief is, verstrekt het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling een certificaat van overeenstemming met de Gemeenschapswetgeving voor het vaccinantigeenbasisdossier. Dit certificaat is in de hele Gemeenschap geldig.
  - Indien een vaccinantigeenbasisdossier uitsluitend overeenkomt met een vaccin waarvoor een vergunning voor het in de handel brengen geldt die niet volgens een communautaire procedure is of zal worden verleend, wordt, op voorwaarde dat het toegelaten vaccin vaccinantigenen bevat die niet volgens een communautaire procedure zijn beoordeeld, de wetenschappelijke en technische beoordeling van het vaccinantigeenbasisdossier en de latere wijzigingen ervan, in afwijking van de bepalingen van het eerste, tweede en derde streepje, uitgevoerd door het DG Geneesmiddelen die de aanvraag tot vergunning voor het in de handel brengen behandelt of die de vergunning voor het in de handel brengen heeft verleend.
  - Als tweede stap volgend op het in het eerste, tweede, derde en vierde streepje bepaalde houdt het DG Geneesmiddelen die de aanvraag tot registratie behandelt of die de registratie heeft verleend, rekening met de gevolgen van de certificering, de hercertificering of de wijziging van het vaccinantigeenbasisdossier voor het geneesmiddel of de geneesmiddelen in kwestie.
  II. Radiofarmaceutica en uitgangsstoffen
  2.1. Radiofarmaceutica
  Voor de toepassing van dit hoofdstuk wordt voor aanvragen op basis van artikel 28 van dit besluit een volledig dossier ingediend waarin de volgende specifieke bijzonderheden zijn opgenomen :
  Module 3
  a) In de context van een radiofarmaceutische kit, waarbij radioactieve labeling plaatsvindt na levering door de fabrikant, wordt onder " de werkzame stof " verstaan, dat deel van de formulering dat is bedoeld om de radionuclide te dragen of daaraan te binden. De beschrijving van de wijze van vervaardiging van radiofarmaceutische kits bevat details over de vervaardiging van de kit en details van de aanbevolen uiteindelijke handelwijze om het radioactieve geneesmiddel te produceren. De noodzakelijke specificaties van de radionuclide worden beschreven, in voorkomend geval overeenkomstig de algemene monografie of de specifieke monografieën van de Europese Farmacopee. Daarnaast worden de stoffen die essentieel zijn voor de radioactieve labeling beschreven. De structuur van de stof waarvoor radioactieve labeling heeft plaatsgevonden, wordt ook beschreven.
  Bij radionucliden worden de betrokken nucleaire reacties besproken.
  Bij een generator worden zowel de moeder- als de dochterradionuclide als werkzame stof beschouwd.
  b) Er worden bijzonderheden verstrekt omtrent de aard van de radionuclide, de identiteit van de isotoop, mogelijke verontreinigingen, de drager, het gebruik en de specifieke activiteit.
  c) Onder grondstoffen vallen ook de te bestralen materialen.
  d) Er wordt aandacht besteed aan chemische en radiochemische zuiverheid en de relatie ervan met de biologische distributie.
  e) De zuiverheid van de radionucliden, de radiochemische zuiverheid en de specifieke activiteit worden beschreven.
  f) Voor generatoren worden bijzonderheden verstrekt omtrent de controle van de moeder- en dochterradionucliden. Bij generator-eluaten worden gegevens verstrekt over de controle van de moederradionucliden en andere bestanddelen van het generatorsysteem.
  g) De eis dat het gehalte aan werkzame stoffen wordt uitgedrukt in het gewicht van de werkzame delen, is alleen voor radiofarmaceutische kits van toepassing. Voor radionucliden wordt de radioactiviteit uitgedrukt in becquerel op een bepaalde datum en indien nodig op een bepaald tijdstip,met vermelding van de tijdzone. Tevens wordt de aard van de straling vermeld.
  h) Voor kits worden in de specificaties van het eindproduct controles van de werking van producten na radioactieve labeling opgenomen. Daarbij wordt de radiochemische zuiverheid en de zuiverheid van de radionucliden van de radioactief gelabelde stof afdoende gecontroleerd. Alle materialen die voor de radioactieve labeling essentieel zijn, worden kwalitatief en kwantitatief bepaald.
  i) Voor radionuclidegeneratoren, radionuclidekits en radioactief gelabelde producten wordt informatie over de houdbaarheid verstrekt. De houdbaarheid tijdens het gebruik van radiofarmaceutica in verpakkingen met meer dan één dosis wordt gedocumenteerd.
  Module 4
  Aangenomen wordt dat toxiciteit kan samenhangen met een stralingsdosis. Bij diagnose is dit een gevolg van het gebruik van radiofarmaceutica en bij therapie is dit de gewenste eigenschap. Bij de beoordeling van de veiligheid en de werkzaamheid van radiofarmaceutica wordt dan ook aandacht besteed aan de eisen die aan geneesmiddelen worden gesteld en aan stralingsdosimetrieaspecten. De blootstelling van organen of weefsels aan straling wordt gedocumenteerd. Er worden ramingen opgesteld van de geabsorbeerde stralingsdosis volgens een gespecificeerd internationaal erkend systeem via een bepaalde toedieningsweg.
  Module 5
  De resultaten van klinische proeven worden in voorkomend geval in de klinische overzichten opgenomen; het ontbreken van deze resultaten wordt gemotiveerd.
  2.2. Radiofarmaceutische uitgangsstoffen voor radioactieve labeling
  In het specifieke geval van een radiofarmaceutische uitgangsstof die uitsluitend voor radioactieve labeling is bestemd, is het hoofddoel informatie te geven over de mogelijke gevolgen van weinig efficiënte radioactieve labeling of van de in vivo dissociatie van het radioactief gelabelde conjugaat, d.w.z. vraagstukken in verband met de effecten van de vrije radionuclide voor de patiënt. Bovendien wordt relevante informatie gegeven over de beroepsrisico's, d.w.z. de blootstelling van het ziekenhuispersoneel en van het milieu aan straling.
  In het bijzonder wordt in voorkomend geval de volgende informatie gegeven :
  Module 3
  Module 3 is in voorkomend geval van toepassing op de registratie van radiofarmaceutische uitgangsstoffen, zoals hierboven onder a) tot en met i) gedefinieerd.
  Module 4
  De resultaten worden verstrekt van onderzoeken naar de toxiciteit bij eenmalige toediening en bij herhaalde toediening die zijn uitgevoerd overeenkomstig de bepalingen ten aanzien van goede laboratoriumpraktijken van het koninklijk besluit van 6 maart 2002 / de Richtlijnen 87/18/EEG en 88/320/EEG van de Raad; het ontbreken van deze resultaten wordt gemotiveerd.
  Onderzoeken naar de mutageniciteit van de radionuclide worden in dit bijzondere geval niet nuttig geacht.
  Er wordt informatie gegeven over de chemische toxiciteit en over de dispositie van de relevante " koude " nuclide.
  Module 5
  Klinische informatie die afkomstig is van klinische onderzoeken naar de uitgangsstof zelf wordt niet relevant geacht in het specifieke geval van een radiofarmaceutische uitgangsstof die uitsluitend voor radioactieve labeling is bestemd.
  Er wordt echter wel informatie gegeven waaruit de klinische bruikbaarheid van de radiofarmaceutische uitgangsstof blijkt wanneer deze wordt gebonden aan relevante transportmoleculen.
  III. Homeopatische geneesmiddelen
  Dit hoofdstuk bevat specifieke bepalingen over de toepassing van de modules 3 en 4 op homeopathische geneesmiddelen, als gedefinieerd in artikel 28bis, § 1 van dit besluit.
  Module 3
  Module 3 is van toepassing op de documenten die overeenkomstig artikel 28bis, § 3 van dit besluit worden ingediend bij de vereenvoudigde registratie van de in artikel 28bis, § 2 van dit besluit bedoelde homeopathische geneesmiddelen en op de documenten voor de toelating van andere homeopathische geneesmiddelen, als bedoeld in artikel 28bis, § 6 van dit besluit, behoudens de volgende wijzigingen.
  a) Terminologie
  De Latijnse naam van de homeopathische grondstof die in het aanvraagdossier voor een vergunning voor het in de handel brengen is beschreven moet overeenkomen met de Latijnse titel van de Europese Farmacopee of, bij ontstentenis daarvan, een officiële farmacopee van een lidstaat. In voorkomend geval worden de in elke lid-Staat gebruikte traditionele naam of namen vermeld.
  b) Controle van de grondstoffen
  De bij de aanvraag gevoegde gegevens en documenten over grondstoffen, dat wil zeggen alle gebruikte materialen, met inbegrip van basismaterialen en tussenproducten tot aan de uiteindelijke verdunde oplossing die in het eindproduct worden opgenomen, worden aangevuld met aanvullende gegevens over de homeopathische grondstof.
  De algemene kwaliteitseisen gelden voor alle grondstoffen en basismaterialen alsook voor tussenstappen in het fabricageprocédé dat leidt tot de uiteindelijke verdunde oplossing die in het eindproduct wordt opgenomen. Indien mogelijk is een kwantitatieve analyse vereist indien toxische bestanddelen aanwezig zijn en indien de kwaliteit van de uiteindelijke verdunde oplossing die in het product wordt opgenomen door de hoge verdunningsgraad niet kan worden gecontroleerd. Elke stap van het fabricageprocédé, van de grondstof tot de uiteindelijke verdunde oplossing die in het eindproduct wordt opgenomen, wordt volledig beschreven.
  Indien sprake is van verdunningen, vindt de verdunning plaats volgens de homeopathische fabricagemethoden die zijn vastgelegd in de desbetreffende monografie van de Europese Farmacopee of anders in een officiële farmacopee van een lid-Staat.
  c) Controle van het eindproduct
  De algemene kwaliteitseisen zijn van toepassing op homeopathische eindproducten; elke uitzondering wordt door de aanvrager afdoende gemotiveerd.
  Alle toxicologisch relevante bestanddelen worden vastgesteld en kwantitatief geanalyseerd. Indien gemotiveerd kan worden dat vaststelling en/of kwantitatieve analyse van alle toxicologisch relevante bestanddelen niet mogelijk is, bijvoorbeeld door de oplossing ervan in het eindproduct, wordt de kwaliteit aangetoond door volledige validatie van het fabricage- en verdunprocédé.
  d) Houdbaarheidsproeven
  De houdbaarheid van het eindproduct moet worden aangetoond. De houdbaarheidsgegevens van homeopathische grondstoffen kunnen over het algemeen ook worden aangehouden voor de eruit verkregen verdunningen en poeders. Indien door de verdunningsgraad de werkzame stof niet kan worden vastgesteld of kwantitatief kan worden geanalyseerd, kunnen de houdbaarheidsgegevens van de farmaceutische vorm in aanmerking worden genomen.
  Module 4
  Module 4 is van toepassing op de vereenvoudigde registratie van de in artikel 28bis, § 2 van dit besluit, bedoelde homeopathische geneesmiddelen, behoudens de volgende specificaties.
  Eventuele ontbrekende informatie moet worden gemotiveerd, bijvoorbeeld moet worden gemotiveerd waarom ondanks het ontbreken van bepaalde onderzoekresultaten een aanvaardbaar veiligheidsniveau kan worden aangetoond.
  IV. Kruidengeneesmiddelen
  Voor aanvragen voor kruidengeneesmiddelen wordt een volledig dossier ingediend waarin de volgende specifieke bijzonderheden zijn opgenomen.
  Module 3
  Module 3, met inbegrip van de naleving van de monografie(ën) van de Europese Farmacopee, is van toepassing op de toelating van kruidengeneesmiddelen. Er wordt rekening gehouden met de stand van de wetenschap ten tijde van de indiening van de aanvraag.
  De volgende specifieke aspecten voor kruidengeneesmiddelen worden in aanmerking genomen :
  1) Kruidensubstanties en kruidenpreparaten
  In deze bijlage worden de termen " kruidensubstanties en kruidenpreparaten " beschouwd als equivalent aan de termen " herbal drugs and herbal drug preparations ", zoals gedefinieerd in de Europese Farmacopee.
  In de rubriek betreffende de nomenclatuur van de kruidensubstantie worden de binominale wetenschappelijke naam van de plant (geslacht, soort, variëteit en auteur) en (in voorkomend geval) het chemotype vermeld, alsook de delen van de planten, de definitie van de kruidensubstantie, de overige namen (synoniemen die in andere farmacopees zijn vermeld) en de laboratoriumcode.
  In de rubriek betreffende de nomenclatuur van het kruidenpreparaat worden de binominale wetenschappelijke naam van de plant (geslacht, soort, variëteit en auteur) en (in voorkomend geval) het chemotype vermeld, alsook de delen van de planten, de definitie van het kruidenpreparaat, de verhouding kruidensubstantie/kruidenpreparaat, de extractiemiddelen, de overige namen (synoniemen die in andere farmacopees zijn vermeld) en de laboratoriumcode.
  In de rubriek betreffende de structuur worden voor de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, voor de kruidenpreparaten de fysieke vorm, een beschrijving van de bestanddelen met bekende therapeutische werking of markers (de molecuulformule, de relatieve molecuulmassa, de structuurformule, inclusief relatieve en absolute stereochemie, de molecuulformule en de relatieve molecuulmassa) en andere bestanddelen vermeld.
  In de rubriek betreffende de fabrikant van de kruidensubstantie worden in voorkomend geval de naam, het adres en de verantwoordelijkheid van elke leverancier, inclusief toeleveranciers, vermeld, alsook elke voorgestelde locatie of faciliteit die bij de productie of verzameling en bij de controle van de kruidensubstantie betrokken is.
  In de rubriek betreffende de fabrikant van het kruidenpreparaat worden in voorkomend geval de naam, het adres en de verantwoordelijkheid van elke fabrikant, inclusief toeleveranciers, vermeld, alsook elke voorgestelde fabricagelocatie of faciliteit die bij de vervaardiging en de controle van het kruidenpreparaat betrokken is.
  In de rubriek betreffende de beschrijving van het fabricageprocédé en van de procesbewaking wordt voor kruidensubstanties een adequate beschrijving gegeven van de productie en de verzameling van de planten, met vermelding van de geografische oorsprong van de geneeskrachtige planten en van de omstandigheden waaronder deze worden gekweekt, geoogst, gedroogd en bewaard.
  In de rubriek betreffende de beschrijving van het fabricageprocédé en van de procesbewaking wordt voor kruidenpreparaten een adequate beschrijving gegeven van het fabricageprocédé van het kruidenpreparaat, waarbij de verwerking, de oplosmiddelen en reagentia, de zuiveringsfasen en de normalisatie worden beschreven.
  In de rubriek betreffende de ontwikkeling van het fabricageprocédé wordt een beknopte samenvatting gegeven waarin de ontwikkeling van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten wordt beschreven, waarbij rekening wordt gehouden met de voorgestelde wijze van toediening en het voorgestelde gebruik. In voorkomend geval worden de resultaten besproken van vergelijkingen tussen de fytochemische samenstelling van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten die in de ondersteunende bibliografische gegevens zijn gebruikt enerzijds, en van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, de kruidenpreparaten die als werkzame stof voorkomen in het kruidengeneesmiddel waarop de aanvraag betrekking heeft anderzijds.
  In de rubriek betreffende de toelichting van de structuur en van andere kenmerken van de kruidensubstantie wordt informatie gegeven over de botanische, macroscopische, microscopische en fytochemische typering en zo nodig over de biologische activiteit.
  In de rubriek betreffende de toelichting van de structuur en van andere kenmerken van het kruidenpreparaat wordt informatie gegeven over de fytochemische en de fysisch-chemische typering en zo nodig over de biologische activiteit.
  De specificaties van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten, worden verstrekt.
  De analyseprocedures die voor de controle van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten worden gebruikt, worden verstrekt.
  In de rubriek betreffende de validatie van analyseprocedures wordt informatie gegeven over de analytische validatie, inclusief experimentele gegevens over de analyseprocedures, die voor de controle van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten worden gebruikt.
  In de rubriek betreffende analyses van fabricagepartijen worden de fabricagepartijen beschreven en de resultaten van analyses van fabricagepartijen opgenomen voor de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, voor de kruidenpreparaten, inclusief in een farmacopee opgenomen substanties.
  Er wordt een motivering van de specificaties van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten verstrekt.
  Er wordt informatie gegeven over de referentienormen of -materialen die voor de controle van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten worden gebruikt.
  Indien over de kruidensubstantie of het kruidenpreparaat een monografie is opgesteld, kan de aanvrager een goedkeuringscertificaat aanvragen dat door het Europees Directoraat voor de geneesmiddelenkwaliteit is verleend.
  2) Kruidengeneesmiddelen
  In de rubriek betreffende de ontwikkeling van de formulering wordt een beknopte samenvatting gegeven waarin de ontwikkeling van het kruidengeneesmiddel wordt beschreven, waarbij rekening wordt gehouden met de voorgestelde wijze van toediening en het voorgestelde gebruik. In voorkomend geval worden de resultaten besproken van vergelijkingen tussen de fytochemische samenstelling van de producten die in ondersteunende bibliografische gegevens zijn gebruikt en van het kruidengeneesmiddel waarop de aanvraag betrekking heeft.
  V. Weesgeneesmiddelen
  - Voor weesgeneesmiddelen in de zin van Verordening (EG) nr. 141/2000 kunnen de algemene bepalingen van deel II, punt 6 (uitzonderlijke omstandigheden), worden toegepast. De aanvrager motiveert dan in de niet-klinische en klinische samenvattingen waarom het niet mogelijk is de volledige informatie te verstrekken en motiveert de verhouding voordelen/risico's voor het betrokken weesgeneesmiddel.
  - Wanneer een aanvrager van een vergunning voor het in de handel brengen van een weesgeneesmiddel zich beroept op de bepalingen van artikel 2, eerste lid, 8°), a), tweede streepje van dit besluit en deel II, punt 1, van deze bijlage (langdurig gebruik in de medische praktijk), kan het systematische en gedocumenteerde gebruik van de desbetreffende substantie - bij wijze van afwijking - verwijzen naar het gebruik van die substantie in overeenstemming met de bepalingen van artikel 5 van Richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik.

Art. 4N. DEEL IV. Geneesmiddelen voor geavanceerde therapie. <INGEVOEGD bij KB 2004-03-04/30, art. 5, 030; Inwerkingtreding : 10-03-2004>
  Geneesmiddelen voor geavanceerde therapie zijn gebaseerd op fabricageprocédés die gericht zijn op diverse door middel van genoverdracht geproduceerde biomoleculen en/of biologisch geavanceerde therapeutische gemodificeerde cellen als werkzame stoffen of delen van werkzame stoffen.
  Aanvraagdossiers voor een vergunning voor het in de handel brengen van deze geneesmiddelen moeten voldoen aan de eisen van Deel I van deze bijlage ten aanzien van de vorm.
  De modules 1 tot en met 5 zijn van toepassing. In verband met de doelbewuste introductie van genetisch gemodificeerde organismen in het milieu wordt aandacht besteed aan de persistentie van de genetisch gemodificeerde organismen in de ontvanger en aan de mogelijke replicatie en/of modificatie van de genetisch gemodificeerde organismen wanneer deze in het milieu worden geïntroduceerd. De informatie over het milieurisico moet in de bijlage bij module 1 worden opgenomen.
  I. Geneesmiddelen voor gentherapie (met menselijke en xenogene cellen)
  In deze bijlage wordt onder " geneesmiddel voor gentherapie " verstaan een geneesmiddel dat is verkregen door een reeks fabricageprocédés die gericht is op de in vivo of ex vivo overdracht van een profylactisch, diagnostisch of therapeutisch gen (een stukje nucleïnezuur) naar menselijke of dierlijke cellen en de erop volgende expressie in vivo. Bij de genoverdracht vindt de expressie plaats met behulp van een toedieningssysteem, een zogeheten " vector ", dat een virale of niet-virale oorsprong kan hebben. De vector kan ook in een menselijke of dierlijke cel worden opgenomen.
  1.1. Diversiteit van geneesmiddelen voor gentherapie
  a) Geneesmiddelen voor gentherapie die op allogene of xenogene cellen zijn gebaseerd
  De vector is tevoren bereid en wordt bewaard totdat deze in de gastcellen wordt opgenomen.
  De cellen zijn eerder verkregen en kunnen als een celbank (bankverzameling of bank ontstaan door verwerving van primaire cellen) met een beperkte levensvatbaarheid worden verwerkt.
  De door de vector genetisch gemodificeerde cellen vormen een werkzame stof.
  Aanvullende stappen kunnen worden uitgevoerd om het eindproduct te verkrijgen. Een dergelijk geneesmiddel is per definitie bestemd om aan een bepaald aantal patiënten te worden toegediend.
  b) Geneesmiddelen voor gentherapie die autologe menselijke cellen gebruiken
  De werkzame stof is een partij tevoren bereide vectoren die wordt bewaard totdat deze wordt overgedragen naar de autologe cellen.
  Aanvullende stappen kunnen worden uitgevoerd om het eindproduct te verkrijgen.
  Deze producten worden bereid uit cellen die afkomstig zijn van een individuele patiënt. De cellen worden dan genetisch gemodificeerd met gebruikmaking van een tevoren bereide vector die het juiste gen bevat en die de werkzame stof vormt. Het preparaat wordt opnieuw bij de patiënt ingebracht en is per definitie voor één patiënt bestemd. Het gehele fabricageprocédé, van het verzamelen van de cellen bij de patiënt tot het opnieuw inbrengen bij de patiënt, moet als één ingreep worden beschouwd.
  c) Toediening van tevoren bereide vectoren waarin (profylactisch, diagnostisch of therapeutisch) genetisch materiaal is ingebracht
  De werkzame stof is een partij tevoren bereide vectoren.
  Aanvullende stappen kunnen worden uitgevoerd om het eindproduct te verkrijgen. Dit type geneesmiddel is bestemd om aan diverse patiënten te worden toegediend.
  De overdracht van genetisch materiaal kan plaatsvinden door rechtstreekse inbrenging van de tevoren bereide vector bij de ontvangers.
  1.2. Specifieke eisen ten aanzien van module 3.
  Geneesmiddelen voor gentherapie omvatten :
  - naakt nucleïnezuur;
  - gecomplexeerd nucleïnezuur of niet-virale vectoren;
  - virale vectoren;
  - genetisch gemodificeerde cellen.
  Evenals bij andere geneesmiddelen kunnen drie hoofdelementen van het fabricageprocédé worden onderscheiden :
  - grondstoffen : materialen waarvan de werkzame stof wordt vervaardigd, zoals het betrokken gen, plasmiden die voor de expressie worden gebruikt, celbanken en virusvoorraden of niet-virale vector;
  - werkzame stof : recombinante vector, virus, naakte of complexe plasmiden, virusproducerende cellen, in vitro genetisch gemodificeerde cellen;
  - eindproduct : de werkzame stof geformuleerd in haar definitieve primaire verpakking voor het beoogde medische gebruik. Afhankelijk van het soort geneesmiddel voor gentherapie, kan door de wijze van toediening en de gebruiksvoorwaarden een ex vivo behandeling van de cellen van de patiënt noodzakelijk zijn (zie punt 1.1, onder b).
  Aan de volgende elementen wordt bijzondere aandacht besteed :
  a) Er wordt informatie gegeven over de relevante kenmerken van het geneesmiddel voor gentherapie, inclusief de expressie ervan in de beoogde celpopulatie. Er wordt informatie gegeven over de bron, de bouw, de typering en de verificatie van de coderende gensequentie, inclusief de integriteit en de stabiliteit ervan. Behalve het therapeutische gen, wordt de volledige sequentie van andere genen, regulerende elementen en de vectorbackbone gegeven.
  b) Er wordt informatie gegeven over de typering van de vector die voor de overdracht en expressie van het gen wordt gebruikt. Deze informatie omvat de fysisch-chemische typering en/of de biologisch/immunologische typering.
  Voor geneesmiddelen die micro-organismen, zoals bacteriën of virussen, gebruiken om genoverdracht te bevorderen (biologische genoverdracht), worden gegevens verstrekt over de pathogenese van de ouderstam en over het tropisme ervan voor specifieke weefsels en soorten cellen alsook over de celcyclusafhankelijkheid van de interactie.
  Voor geneesmiddelen die niet-biologische middelen gebruiken om genoverdracht te bevorderen, worden de fysisch-chemische eigenschappen vermeld van de bestanddelen afzonderlijk en in combinatie.
  c) De beginselen voor celbanken of voor de vorming en typering van zaailoten zijn in voorkomend geval van toepassing op geneesmiddelen voor genoverdracht.
  d) Van de cellen die als gastheer van de recombinante vector optreden, wordt de herkomst vermeld.
  Van de menselijke bronnen worden eigenschappen zoals leeftijd, geslacht, resultaten van microbiologische en virale proeven, uitsluitingscriteria en land van oorsprong gedocumenteerd.
  Voor cellen van dierlijke oorsprong wordt uitvoerige informatie gegeven over de volgende elementen :
  - herkomst van de dieren;
  - veehouderij en verzorging van de dieren;
  - transgene dieren (ontwikkelingsmethoden, typering van de transgene cellen, aard van het ingebrachte gen);
  - maatregelen om infecties bij de bron- of donordieren te voorkomen en deze dieren daarop te controleren;
  - controle op infectieus materiaal;
  - faciliteiten;
  - controle van de grondstoffen en van de basismaterialen.
  De methode voor het verzamelen van cellen wordt beschreven, inclusief locatie, soort weefsel, werkwijze, vervoer, opslag en traceerbaarheid, evenals de bij het verzamelproces uitgevoerde controles.
  e) De beoordeling van de virale veiligheid en de traceerbaarheid van de producten van de donor tot het eindproduct vormen een essentieel onderdeel van de te verstrekken documentatie. Zo moet worden uitgesloten dat replicatiecompetente virussen aanwezig zijn in voorraden van nietreplicatiecompetente virale vectoren.
  II. Geneesmiddelen voor somatische celtherapie (met menselijke en xenogene cellen)
  In deze bijlage wordt onder " geneesmiddelen voor somatische celtherapie " verstaan het gebruik bij mensen van autologe (van de patiënt zelf afkomstige), allogene (van een andere mens afkomstige) of xenogene (van dieren afkomstige) somatische levende cellen, waarvan de biologische eigenschappen door de manipulatie ervan zijn gewijzigd om een therapeutische, diagnostische of preventieve werking te bereiken met metabolische, farmacologische en immunologische middelen. Onder deze manipulatie vallen de expansie of activering van autologe celpopulaties ex vivo (bv. adoptieve immuuntherapie) en het gebruik van allogene en xenogene cellen gekoppeld aan medische hulpmiddelen die ex vivo of in vivo worden gebruikt (bv. microcapsules, intrinsieke matrixdragers (scaffolds), al dan niet biologisch afbreekbaar).
  Specifieke eisen voor geneesmiddelen voor celtherapie ten aanzien van module 3
  Geneesmiddelen voor somatische celtherapie omvatten :
  - cellen die worden gemanipuleerd om hun immunologische, metabolische of andere functionele eigenschappen in kwalitatief of kwantitatief opzicht te modificeren;
  - cellen die worden geordend, geselecteerd en gemanipuleerd en vervolgens een fabricageprocédé ondergaan om het eindproduct te verkrijgen;
  - cellen die worden gemanipuleerd en met niet-cellulaire bestanddelen (bv. biologische of inerte matrices of medische hulpmiddelen) worden samengevoegd en de voornaamste beoogde werking in het eindproduct bewerkstelligen;
  - derivaten van autologe cellen die onder specifieke kweekomstandigheden in vitro tot expressie worden gebracht;
  - cellen die genetisch worden gemodificeerd of anderszins worden gemanipuleerd om homologe of niet-homologe functionele eigenschappen tot expressie te brengen die daarvoor niet tot expressie kwamen.
  Het gehele fabricageprocédé, van het verzamelen van de cellen bij de patiënt (autologe situatie) tot het opnieuw inbrengen bij de patiënt, moet als één ingreep worden beschouwd.
  Evenals bij andere geneesmiddelen worden drie elementen van het fabricageprocédé onderscheiden :
  - grondstoffen : materialen waarvan de werkzame stof wordt vervaardigd, dat wil zeggen organen, weefsels, lichaamsvloeistoffen of cellen;
  - werkzame stof : gemanipuleerde cellen, cellulaire lysaten, prolifererende cellen en cellen die in combinatie met inerte matrices en medische hulpmiddelen worden gebruikt;
  - eindproduct : de werkzame stof geformuleerd in haar definitieve primaire verpakking voor het beoogde medische gebruik.
  a) Algemene informatie over de werkzame stoffen
  De werkzame stoffen van geneesmiddelen voor celtherapie bestaan uit cellen die als gevolg van een in vitro behandeling profylactische, diagnostische of therapeutische eigenschappen hebben die afwijken van de oorspronkelijke fysiologische en biologische eigenschappen.
  In deze rubriek wordt de aard van de cellen en de kweek beschreven. De weefsels, organen of biologische vloeistoffen waaruit de cellen zijn afgeleid en de autologe, allogene of xenogene aard van de donatie en de geografische oorsprong ervan worden gedocumenteerd. De verzameling van de cellen, de monsterneming en de opslag voorafgaand aan de verdere verwerking worden uitvoerig beschreven. Bij allogene cellen wordt bijzondere aandacht besteed aan de eerste fase van het proces, die de selectie van de donors omvat. De aard van de uitgevoerde manipulatie en de fysiologische functie van de cellen die als werkzame stof worden gebruikt, worden vermeld.
  b) Informatie over de grondstoffen van de werkzame stoffen
  1. Menselijke somatische cellen
  Geneesmiddelen voor celtherapie met menselijke somatische cellen bestaan uit een gedefinieerd aantal levensvatbare cellen (pool), die zijn afgeleid van een fabricageprocédé dat hetzij begint op het niveau van organen of weefsels die van een mens afkomstig zijn, hetzij begint op het niveau van een duidelijk gedefinieerd celbanksysteem waarbij de celpool op continue cellijnen is gebaseerd. In dit hoofdstuk wordt onder " werkzame stof " verstaan de kweekpool van menselijke cellen en wordt onder " eindproduct " verstaan de kweekpool van menselijke cellen zoals geformuleerd voor het beoogde medische gebruik.
  De grondstoffen en elke stap van het fabricageprocédé worden uitvoerig gedocumenteerd, met inbegrip van de aspecten van de virale veiligheid.
  1) Organen, weefsels, lichaamsvloeistoffen en cellen van menselijke oorsprong
  Van de menselijke bronnen worden eigenschappen zoals leeftijd, geslacht, microbiologische status, uitsluitingscriteria en land van oorsprong gedocumenteerd.
  De monsterneming wordt beschreven, inclusief locatie, soort monsterneming, werkwijze, pooling, vervoer en traceerbaarheid, evenals de bij de monsterneming uitgevoerde controles.
  2) Celbanksystemen
  De in deel I beschreven relevante eisen zijn van toepassing op de voorbereiding en de kwaliteitscontrole van celbanksystemen. Dit kan voornamelijk gelden voor allogene of xenogene cellen.
  3) Hulpmaterialen of medische hulpmiddelen
  Er wordt informatie verstrekt over het eventuele gebruik van basismaterialen (bv. cytokinen, groeifactoren, kweekmedia) of van mogelijke hulpproducten en medische hulpmiddelen, bijvoorbeeld hulpmiddelen voor het ordenen van cellen, biocompatibele polymeren, matrix, vezels, beads betreffende de biocompatibiliteit, de functionaliteit en het risico op infectieus materiaal.
  2. Dierlijke (xenogene) somatische cellen
  Over de volgende elementen wordt uitvoerige informatie gegeven :
  - herkomst van de dieren;
  - veehouderij en verzorging van de dieren;
  - genetisch gemodificeerde dieren (ontwikkelingsmethoden, typering van de transgene cellen, aard van het ingebrachte of uitgeschakelde (knock-out) gen);
  - maatregelen om infecties bij de bron- of donordieren te voorkomen en deze dieren daarop te controleren;
  - controle op infectieus materiaal, met inbegrip van verticaal overgedragen micro-organismen (tevens endogene retrovirussen);
  - faciliteiten;
  - celbanksystemen;
  - controle van de grondstoffen en van de basismaterialen.
  a) Informatie over het fabricageprocédé van de werkzame stoffen en van het eindproduct
  De verschillende stappen van het fabricageprocédé, zoals de dissociatie van het orgaan of het weefsel, de selectie van de betrokken celpopulatie, in vitro celkweek en celtransformatie door middel van fysisch-chemische middelen of door middel van genoverdracht, worden gedocumenteerd.
  b) Typering van de werkzame stoffen
  Alle informatie die relevant is voor de typering van de betrokken celpopulatie wordt verstrekt, namelijk de identiteit (diersoort van oorsprong, cytogenetische bandering, morfologische analyse), de zuiverheid (vreemd microbieel materiaal en cellulaire contaminanten), de werkzaamheid (gedefinieerde biologische activiteit), en de geschiktheid (karyologische en tumorigeniciteitscontroles) voor het beoogde gebruik in de medische praktijk.
  c) Farmaceutische ontwikkeling van het eindproduct
  Behalve over de specifieke toedieningsmethode (intraveneus infuus, lokale injectie, transplantatiechirurgie), wordt ook informatie gegeven over de biocompatibiliteit en de duurzaamheid van mogelijk gebruikte medische hulpmiddelen (biocompatibele polymeren matrix, vezels, beads).
  d) Traceerbaarheid
  Er wordt een uitvoerig stroomschema verstrekt dat de traceerbaarheid van de producten waarborgt van de donor tot het eindproduct.
  III. Specifieke eisen voor geneesmiddelen voor gentherapie en somatische celtherapie (met menselijke en xenogene cellen) ten aanzien van modules 4 en 5
  3.1. Module 4
  Erkend wordt dat de gewone eisen van module 4 voor niet-klinisch onderzoek van geneesmiddelen niet altijd geschikt zijn voor geneesmiddelen voor gentherapie en somatische celtherapie, doordat deze geneesmiddelen unieke en uiteenlopende structurele en biologische eigenschappen hebben, zoals een hoge mate van soortspecificiteit, persoonspecificiteit, immunologische belemmeringen en verschillen in pleiotrope effecten.
  De beweegredenen voor de niet-klinische ontwikkeling en de criteria die zijn toegepast om relevante soorten en modellen te kiezen worden afdoende behandeld in module 2.
  Het kan nodig zijn nieuwe diermodellen te identificeren of te ontwikkelen om bij te dragen aan de extrapolatie van specifieke bevindingen over functionele eindpunten en toxiciteit naar de in vivo activiteit van de producten bij de mens. Er wordt een wetenschappelijke rechtvaardiging gegeven voor het gebruik van deze diermodellen voor ziekten ter bevestiging van de veiligheid en van het bewijs van het concept van de werkzaamheid.
  3.2. Module 5
  De werkzaamheid van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie wordt aangetoond overeenkomstig de beschrijving van module 5. Voor sommige producten en voor sommige therapeutische indicaties kan het echter niet mogelijk zijn conventioneel klinisch onderzoek uit te voeren. Elke afwijking van de bestaande richtsnoeren wordt in module 2 gemotiveerd.
  De klinische ontwikkeling van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie heeft door de complexe en labiele aard van de werkzame stoffen enkele bijzondere kenmerken. Aanvullende overwegingen zijn nodig vanwege aspecten die verband houden met de levensvatbaarheid, de proliferatie, de migratie en de differentiatie van de cellen (somatische celtherapie), vanwege de bijzondere klinische omstandigheden waarin de producten worden gebruikt of vanwege de bijzondere werkingswijze door genexpressie (somatische gentherapie).
  De bijzondere risico's van dergelijke producten als gevolg van de potentiële besmetting met infectieus materiaal worden in de aanvraag tot registratie van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie behandeld. Bijzondere nadruk wordt gelegd op de beginfasen van de ontwikkeling, inclusief de keuze van de donoren in het geval van geneesmiddelen voor celtherapie, enerzijds, en op de therapeutische ingreep als geheel, inclusief de juiste behandeling en toediening van het product, anderzijds.
  Module 5 van de aanvraag bevat bovendien in voorkomend geval gegevens over de maatregelen voor toezicht op en controle van de functies en de ontwikkeling van levende cellen in de ontvanger, om de overdracht van infectieus materiaal aan de ontvanger te voorkomen en om elk potentieel risico voor de volksgezondheid te minimaliseren.
  3.2.1. Humane farmacologische onderzoeken en onderzoeken naar werkzaamheid
  Humane farmacologische onderzoeken geven informatie over de verwachte werkingswijze, de op grond van gerechtvaardigde eindpunten verwachte werkzaamheid, de biologische distributie, de adequate dosis, het tijdschema en de wijze van toediening of gebruikswijze die wenselijk is voor onderzoeken naar werkzaamheid.
  Conventioneel farmacokinetisch onderzoek kan voor sommige geneesmiddelen voor geavanceerde therapie niet relevant zijn. Soms kan geen onderzoek bij gezonde vrijwilligers worden uitgevoerd en zijn de dosis en de kinetiek in de klinische onderzoeken moeilijk vast te stellen. Het is echter noodzakelijk de distributie en het in vivo gedrag van het product te bestuderen, inclusief de celproliferatie en de langetermijnfunctie, alsook de mate, de distributie van het genproduct en de duur van de gewenste genexpressie. Er worden passende controles uitgevoerd, en zo nodig ontwikkeld, om de celproducten of cellen te traceren die het gewenste gen in het menselijk lichaam tot expressie brengen en om toezicht te houden op de functie van de cellen die zijn toegediend of getransfecteerd.
  De beoordeling van de werkzaamheid en van de veiligheid van een geneesmiddel voor geavanceerde therapie bevat een nauwkeurige beschrijving en een evaluatie van de therapeutische procedure als geheel, inclusief bijzondere wijzen van toediening (zoals de transfectie van cellen ex vivo, in vitro manipulatie of het gebruik van interventietechnieken), en een onderzoek van de mogelijke combinatietherapieën (inclusief immunosuppressieve, antivirale en cytotoxische behandeling).
  De hele procedure wordt gecontroleerd in klinische onderzoeken en in de productinformatie beschreven.
  3.2.2. Veiligheid
  Er wordt aandacht besteed aan veiligheidsvraagstukken als gevolg van een immuunrespons tegen de geneesmiddelen of tegen de eiwitten die tot expressie komen, afstoting, immunosuppressie en een defect van de immuno-isolatiesystemen.
  Bepaalde geavanceerde geneesmiddelen voor gentherapie en somatische celtherapie (bv. geneesmiddelen voor xenogene celtherapie en bepaalde geneesmiddelen voor genoverdracht) kunnen replicatiecompetente deeltjes en/of infectieus materiaal bevatten. De patiënt kan onder toezicht moeten staan in verband met de ontwikkeling van mogelijke infecties en/of de pathologische complicaties ervan in de fases voor en/of na de goedkeuring; het kan noodzakelijk zijn dit toezicht uit te breiden tot de personen die met de patiënt in aanraking komen, inclusief beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg.
  Bij het gebruik van bepaalde geneesmiddelen voor somatische celtherapie en van bepaalde geneesmiddelen voor genoverdracht kan het risico van besmetting met potentieel overdraagbaar materiaal niet volledig worden uitgesloten. Dit risico kan echter wel worden geminimaliseerd door passende maatregelen te treffen, als beschreven in module 3.
  De in het productieprocédé opgenomen maatregelen worden aangevuld met begeleide controlemethoden, kwaliteitscontroleprocédés en passende toezichtmethoden, die in module 5 worden beschreven.
  Het kan noodzakelijk zijn het gebruik van bepaalde geavanceerde geneesmiddelen voor somatische celtherapie tijdelijk of permanent te beperken tot instellingen die over aantoonbare deskundigheid en faciliteiten beschikken om een specifieke follow-up van de veiligheid van de patiënten te waarborgen. Een soortgelijke aanpak kan relevant zijn voor bepaalde geneesmiddelen voor gentherapie waaraan een potentieel risico van replicatiecompetent infectieus materiaal verbonden is.
  Ook wordt in de aanvraag in voorkomend geval aandacht besteed aan aspecten van toezicht op lange termijn in verband met de ontwikkeling van late complicaties.
  In voorkomend geval dient de aanvrager een gedetailleerd risicobeheersingsplan in betreffende de klinische gegevens en de laboratoriumgegevens van de patiënt, de naar voren komende epidemiologische gegevens en, in voorkomend geval, de gegevens van archieven van weefselmonsters van de donor en van de ontvanger. Een dergelijk systeem is nodig om de traceerbaarheid van het geneesmiddel en een snelle reactie op verdachte patronen van ongewenste voorvallen te waarborgen.
  IV. Specifieke verklaring over geneesmiddelen voor xenotransplantatie
  In deze bijlage wordt onder " xenotransplantatie " verstaan elke procedure die de transplantatie, implantatie of infusie in een menselijke ontvanger omvat van hetzij levende weefsels of organen die van dieren afkomstig zijn, hetzij menselijke lichaamsvloeistoffen, cellen, weefsels of organen die ex vivo in aanraking zijn gekomen met levende dierlijke cellen, weefsels of organen.
  Aan de grondstoffen wordt specifieke aandacht besteed.
  Hierbij wordt over de volgende elementen uitvoerige informatie gegeven volgens specifieke richtsnoeren :
  - herkomst van de dieren;
  - veehouderij en verzorging van de dieren;
  - genetisch gemodificeerde dieren (ontwikkelingsmethoden, typering van de transgene cellen, aard van het ingebrachte of uitgeschakelde (knock-out) gen);
  - maatregelen om infecties bij de bron- of donordieren te voorkomen en deze dieren daarop te controleren;
  - controle op infectieus materiaal;
  - faciliteiten;
  - controle van de grondstoffen en van de basismaterialen;
  - traceerbaarheid.